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育龄期和妊娠期妇女抗逆转录病毒治疗(简称抗病毒治疗或ART)的方案选择

Susan Cu-Uvin, 医生
项目负责人
Jean Rene Anderson, MD
发布日期: 2020 年 09 月 25 日

妊娠期的抗病毒治疗:某些抗病毒药的现有数据

Tsepamo研究:2020年7月,按抗病毒用药情况来区分神经管缺陷的患病率

20185月,NIH资助了一项博茨瓦纳全国服用ART孕妇的妊娠结果的观察性研究,该研究做了一个计划外的临时评估,显示在426例受孕时或接近受孕时接受DTG治疗的妇女,其中有4例分娩出现新生儿神经管缺陷 ,患病率为0.94%。[23]这引起了人们对DTG在中枢神经系统内可能致畸作用的担忧。这些数据在2019年的计划分析中进行了更新,患病率降低至0.30%,再次在20204月的分析中,围孕期服用DTG3591例妇女的分娩中出现了7NTD,患病率更低,为0.19%,这与围孕期采用了不含DTG抗病毒治疗的女性的0.11%的统计数据相似。[24-26]

应该指出的是,几乎所有开具叶酸处方的妇女都在妊娠期开始后而不是在怀孕之前开始服用叶酸,这很重要,因为有大量数据支持孕前使用叶酸降低了普通人群中NTD的发生率。[27]

抗病毒妊娠登记库中记录的围孕期的ARV暴露和神经管缺陷病例

该图显示了来自抗病毒药物妊娠登记库中围孕期ARV暴露和NTD的数据。[28]如图所示,截至20191月,对超过20,000例孕妇做了前瞻性观察分析,其有20,000例以上的分娩结果,其中8546例属于围孕期使用了ARV药物。总体而言,这些人的NTD患病率为0.03%,与大多数发达国家推荐叶酸强化后观察到的低NTD患病率(0.01%至0.08%)一致。

请注意,由于INSTI类别中的很多药物都较新,因此可分析的暴露病例量要少得多,因此无法排除或确认任何NTD的关联情况。

拉替拉韦(RAL)暴露后的妊娠结果:数据源

RAL暴露后的妊娠结果可以从多个大型数据源中获得。[29]首先,默克不良事件评估和报告系统(MARRS)汇总了临床试验、市场研究计划、患者支持计划、文献报告和医疗机构的数据。截至2019年5月底,这包括961份前瞻性报告和520份回顾性报告。患病率是根据前瞻性报告计算得出的,这其中几乎所有报告都指的是RAL的400毫克片剂且大部分报告来自美国。

第二个数据来源是全国妊娠妇女和儿童感染HIV研究(NSHPC),该研究收集了在英国和爱尔兰接受HIV治疗的孕妇及其婴儿和儿童感染者的数据。

最后,ANRS-法国围产期队列(EPF)是一个前瞻性、多中心队列,其中包括法国约70%的HIV感染孕妇。

RAL暴露后的妊娠结果: 默克不良事件评估和报告系统(MARRS)记录的不良结果率

对MARRS数据的分析显示,没有证据表明暴露于RAL的孕妇比背景人群有更大比例出现自然流产、死产或先天性异常的情况。[29-35]在RAL暴露的前瞻性报告中也证明截至2019年9月,受孕期或孕早期出现RAL暴露的妇女并未产生任何NTD病例,其中有一例孕中期RAL暴露后出现了新生儿无脑畸形,但被认为与RAL无关。

自2007年以来,已经有2篇回顾性报告报道了MARRS登记库里有围孕期出现RAL暴露、后来出现NTD的病例。其中一个是活产,伴有脊髓性脑膜膨出,一个是自然流产并有脑膨出的证据。截至2019年5月底,12-50岁女性的RAL暴露量估计超过30万患者-治疗年。

RAL暴露后的妊娠结局: 其他的监测证据

其他的监测数据也非常令人放心,因为英国和爱尔兰的全国妊娠妇女和儿童感染HIV研究(NSHPC)或ANRS-法国围产期队列(EPF)均未报告任何NTD病例。[36,37]

此外,在MARRS,NSHPC和EPF中,765次围孕期的RAL暴露没有出现NTD,因此这些数据给那些担忧因RAL暴露可能出现NTD风险的人们一个较强的定心丸。

NTD风险的视角:几个具有修饰效应的风险因素

下表显示了NTD有关的几个重要的具有修饰效应的风险因素。[38]如图所示,母体红细胞叶酸<500 nmol/L与0.06%的NTD风险相关,这个风险水平几乎是红细胞叶酸> 1000 nmoL人群的4倍。[39]此外,母亲患有糖尿病则NTD风险增至2倍至10倍,母亲肥胖则NTD风险增至1.3倍至3.5倍,母亲体温过高则风险增至2倍,与某些其他药物(特别是丙戊酸)合用时,风险则是10倍。

这些风险因素以及极低的NTD患病率,增加了将单个因素(包括使用具体的抗病毒药物)与风险增加相关联的难度。

美国公共卫生服务署(USPHS)围产期指南对妊娠期使用DTG的建议

该数据集为当前美国公共卫生服务署围产期指南在妊娠期使用DTG的建议提供了数据支撑。[5]如前所述,DTG被认为是备孕女性的替代药物。对于已怀孕妇女,在整个妊娠期首选药物都是DTG,在大多数情况下,即使该妇女在孕早期就诊治疗,也应继续使用DTG。但是,应对怀孕初期妇女进行谨慎咨询,使其充分了解DTG的好处和潜在风险。

关于妊娠期间继续使用DTG的当前指南中有几点考虑。首先,应该注意的是,NTD的背景风险为0.07%,并且现有数据不足、难以明确排除其他抗逆转录病毒药物造成的风险增加(依非韦伦除外)。此外,叶酸降低了NTD的风险,且在美国通常使用叶酸强化的食品。迄今为止,尚无足够的证据建立DTG与叶酸代谢受损之间的联系。大多数NTD在妊娠6周以内的时段发生,因此代表NTD风险最大的时间段也是许多(也可能是大多数)妇女都不知道自己已经怀孕的时间段。最后,在妊娠期、即使是妊娠早期,改变ART后可能由于依从性或耐受性问题导致病毒反弹。因此,在确定是否需要改变治疗方法时应考虑所有这些信息。

南非育龄妇女使用DTG的风险-效益人群模型

近期一项研究根据南非育龄女性使用DTG的风险与效益建立了一个模型。[40,41]根据该模型,仅使用DTG 对比仅使用EFV,虽然每千名育龄女性中会出现1NTD,但却增加 3例存活,减少13例男性感染艾滋病毒(由于预防了性传播),和减少3例母婴艾滋病毒传播。只服用DTG+避孕药   只服用EFV相比,未见前者出现NTD病例,还增加了1例存活,减少了5名男性感染艾滋病毒(由于预防了性传播),且无母婴传播。

另外一项关于不同抗病毒治疗策略下避免的残疾调整生命年(DALYs)的模型研究表明,在所有接受抗病毒治疗的患者中,使用TDF,3TC和DTG的人群预计避免更多的DALYs[42]

研究人员在此分析中还指出,对于使用DTG的女性,帮助她们减少意外怀孕即可有效消除NTD问题。重要的是,有效的避孕方法必须实现广覆盖,并且将减少意外怀孕作为计划生育服务和HIV治疗整合的重要目标。

因此,这些数据表明,在确定育龄妇女最佳的抗病毒治疗方案时,必须考虑全局,包括防止意外怀孕、母亲健康以及预防传染给未感染的伴侣。

DolPHIN-2研究:妊娠期(≥28周)开始的DTG与EFV的III期随机试验

这幅大图的数据表明,与其他抗病毒药物相比,INSITs降低HIV-1 RNA的速度更快,这对于那些在妊娠后期就诊治疗和HIV-1 RNA较高的女性都有特殊的应用意义。

DolPHIN-2研究是一项随机III期试验,进行了妊娠期≥28周才开始的DTG治疗与EFV治疗的比较。[43]该研究表明与EFV相比,DTG方案达到HIV-1 RNA <50拷贝/ mL的速度更快,总体而言,DTG组中的女性比EFV组有更多产妇在分娩时具有无法检测到的HIV-1 RNA水平(73.8%对42.6%; P <.0001)。在分析的各亚组中,包括根据基线HIV-1 RNA、基线CD4 +细胞计数和启动ART时的胎龄等区分的多个亚组,基于DTG治疗方案的HIV-1 RNA <50个拷贝/ mL的比例均显著高于基于EFV的方案。

DolPHIN-2研究:母婴安全

关于安全性,DTG组中有3例母婴传播,而EFV组没有。[43]DTG组中相较基线的孕妇肌酐增加量显著高于EFV方案(DTG为6.2μmol/L,EFV为1.8μmol/L; P <.0001 )。 DTG组有3例死胎,而EFV组有1例死胎,但其均被认为与ART或免疫重建综合症无关或不太可能相关。

在两个治疗组中,分娩时的胎龄中位数比较类似,早产儿的比例也相似。就严重不良事件而言,基于DTG治疗组和基于EFV组之间没有显著差异,并且两组中的婴儿死亡都被认为与ART或免疫重建炎症综合征无关或不太可能相关。

NICHD P1081:妊娠期(妊娠20至37周之间)开始的RAL(拉替拉韦)与EFV随机IV期试验

NICHD P1081[44]是另一项对INSTI有效性和安全性的最新研究,该研究是在妊娠20周至<37周、基于RAL与基于EFV的抗病毒随机IV期试验。两组患者中直到分娩仍继续使用实验中分配的抗病毒治疗的人群比例是类似的。

这项研究表明,基于RAL的抗病毒药效优于基于EFV的抗病毒药,两组患者分娩时HIV-1 RNA <200 copysmL的水平分别是94%和84%。当按开始抗病毒治疗时的孕周进行分层时,基于RAL的治疗方案的最大效益产生在妊娠后期开始治疗的人群(接受RAL和EFV的抗病毒患者分娩时达到HIV-1 RNA<200个拷贝/ mL的人群比例分别为93% vs 71%),这与RAL相较于EFV能够产生更快的病毒抑制作用也一致。

最后,无论是妇女或婴儿,两研究组之间≥3级的不良事件比例没有差异。

NICHD P1081:次要功效,耐受性,安全终点

其他结果数据:RAL(拉替拉韦)达到HIV-1 RNA <200个拷贝/ mL的中位时间是8天,而EFV-15-几乎是RAL的两倍。[44]总体而言,观察用药后快速产生病毒响应且保持病毒响应直到分娩的女性比例就可看出,两组出线了显著差异,基于RAL vs EFV组分别有92%和64%的女性达到了这一终点(P <.001)。

在两个治疗组之间,包括死产、早产儿和婴儿HIV感染在内的各项出生数据在统计学上没有差异。

总而言之,这两项研究提供的数据表明,DTG和RAL都是妊娠期抗病毒药物武器库中的重要组成,特别是对于可能在怀孕后期就诊治疗且HIV-1 RNA较高的女性。

IMPAACT 2010研究:DTG vs EFV和TDF vs TAF(多替拉韦 vs 依非韦伦 和 替诺福韦 vs 替诺福韦丙酚)在妊娠中的安全性和功效性

IMPAACT 2010研究是一项随机、开放标签的III期临床试验,比较了妊娠14-28周时HIV感染孕妇服用DTG vs EFV和TDF vs TAF的安全性和功效性。

研究发现,EFV/FTC/TDF vs DTG+FTC/TAF或DTG+FTC/TDF时,EFV/FTC/TDF组有更大风险发生新生儿死亡病例。在DTG+FTC/TAF组中有2例婴儿被诊断为HIV感染,在DTG+FTC/TDF组中有1例感染。

关于病毒学功效,按意向分析原则计算,基于DTG组的HIV-1 RNA <200 copy/mL人数明显多于基于EFV的组(分别为97.5%和91.0%; P = 0.005)。按治疗方案人群计算也是如此,分别为97.5%和91.4%(P = .008)的女性达到了这一终点。

关于不良妊娠结果, DTG + FTC/TAF组的任何不良妊娠结果的风险均显著低于其他2组。与EFV/FTC/TDF相比,DTG+FTC/TAF早产风险也显著降低。

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