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育龄期妇女的HIV优化治疗

Lijun Sun, MD

Lijun Sun, MD
主任
传染病中心诊所
北京佑安医院
中国北京


Lijun Sun, MD 没有相关的利益冲突要报告。


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发布日期: 2020 年 06 月 3 日

艾滋病是由HIV病毒引起的获得性免疫缺陷综合征,尽管进行高效抗逆转录病毒治疗(HAART)能有效控制病毒载量,延长感染者寿命,却无法根治HIV。据中国疾病预防控制中心统计数据显示,截止至2018年底,我国现存HIV感染者达125万[1],男女比例为3.7:1[2]。虽然女性感染比例较男性低,但是由于女性面临着如妊娠、产后护理、母婴传播(PMTCT)等更为复杂的情况,所以对女性,尤其是育龄期女性的HIV优化治疗显得尤为重要。对不同生理阶段或需求的女性HIV感染者推荐最适宜的HAART方案,不仅可以保证最优的病毒学抑制效果,还能减少某些药物带来的毒性和不良反应,提高生存质量。

一、 备孕中或怀孕时接受ART的女性

根据《中国艾滋病诊疗指南》(2018版),一旦确诊HIV,无论CD4+ T淋巴细胞水平高低,均应立即开始并终身接受抗逆转录病毒治疗[3]

对于积极备孕过程中或孕早期诊断出HIV并开始接受HAART治疗的女性,也应采用2种核苷类逆转录酶抑制剂+1种第三类药物的鸡尾酒疗法[4]。但是,由于妊娠生理阶段的特殊性,所选择的药物应该满足既能有效控制病毒载量,实现母婴阻断,又能满足对胎儿影响小、耐受性好的要求,因此该阶段的女性ARV药物选择应更为谨慎。目前国内外研究中存在较大的争议为多替拉韦(DTG)可能在孕早期引起的胎儿神经管缺陷(NTDs)。核心的第三类药物整合酶抑制剂(INSTIs)具有快速有效降低病毒载量、高耐药屏障、耐受性好等优点,但该阶段的女性应该谨慎使用。在博茨瓦纳开展的Tsepamo研究显示在受孕时或孕早期使用DTG可能会出现相关的胎儿NTDs。但随后的补充更新显示,在扩大监测范围后,使用DTG相关的NTDs患病率已经从0.94%(4/426)[5]下降到0.30%(5/1683)[6]。另外法国的一项围产期队列研究[7]指出孕期暴露于INSTI与非INSTI组出生缺陷、死胎和早产的发生率无显著差异,全程暴露于INSTI的新生儿出生缺陷中未发现NTDs。所以早在2019年WHO更新的指南[8]中就指出孕期使用DTG的预计获益大于风险,如果已经充分了解使用DTG会导致NTDs潜在风险增加,则可为希望怀孕或未进行有效避孕的女性开具DTG。虽然我国指南(2018)[3]、美国DHHS指南(2019)[9]、欧洲EACS(2019)[10]指南不推荐孕早期(<12周)的女性服用DTG,但在2019年12月美国DHHS围产期指南中[11],已经移除了关于DTG相关的妊娠期间用药禁忌,把DTG作为整个妊娠阶段和备孕女性的首选或替代药物,并建议搭配每日至少400μg叶酸预防NTDs。

对于孕中晚期确诊并开始接受HAART的女性,其目标应该是尽可能快速降低孕妇的HIV病毒载量,确保分娩时HIV病毒载量维持在检测不到水平,减少母婴传播的风险[4]。对于孕中晚期才发现HIV阳性的女性,也应该立即启动ART,优先选用能快速降低HIV病毒载量的方案,如含有整合酶抑制剂DTG或RAL的方案。DolPHIN-2研究[12]对比了孕龄超过28周的女性使用DTG或EFV搭配2种NRTIs的疗效和安全性,结果显示,基于DTG的方案能在孕晚期更快实现病毒学抑制(28d vs. 82d),并且维持良好的耐受性。除了INSTIs的应用,对TAF在孕期的使用也有了新的研究数据。CROI 2020大会上公布IMPAACT 2010[13]Ⅲ期临床试验数据显示,在怀孕14-28周的初治孕妇中使用DTG+FTC/TAF治疗的孕妇在分娩时的病毒学抑制率显著高于DTG+FTC/TDF和EFV/FTC/TDF两个方案,且新生儿死亡率更低,说明了TAF搭配DTG在孕期使用的良好效果。

含整合酶抑制剂的方案能够迅速降低病毒载量,同时拥有良好的耐受性,因此越来越多国家和地区将INSTIs中的代表DTG作为一线首选方案。虽然近期发布的DHHS围产期指南中已经把DTG用于孕早期及备孕女性的用药禁忌移除,但是仍缺乏相关的真实世界数据支持,我国国内目前也缺乏孕妇使用DTG与NTDs之间关系的相关队列研究数据支持,因此近期发布的专家共识中仍以含增强型PIs如克力芝(LPV/r)或INSTIs如RAL的方案作为HIV感染孕产妇一线首选方案。

二、 非妊娠妇女及进行有效避孕的女性

  对于没有怀孕需求或能进行有效避孕的女性,目前国内外多家指南的治疗方案均推荐与一般成人相同,即以一般成人标准进行三联治疗。我国免费治疗一线最常用的是TDF+3TC+EFV。值得注意的是,服用口服激素避孕药物及皮下填埋剂的女性应注意避孕药与ART之间的药物相互作用。根据美国DHHS指南及利物浦大学的药物相互作用数据[14],大部分蛋白酶抑制剂(PIs)和非核苷类反转录酶抑制剂(NNRTIs)中的EFV都与联合口服避孕药和含塞格列酮/炔雌醇阴道环存在药物相互作用,比如LPV、EFV等不能与口服激素避孕药同服。除此之外,进行皮下植入依托孕稀的HIV阳性女性也不能服用EFV。相比之下,含INSTIs的方案因为较少的药物相互作用和更好的抗病毒活性等优势应用更为广泛。Walmsley等[15]学者的研究显示,HIV初治感染者使用基于DTG或EFV的方案治疗144周,DTG组具有更优的病毒学应答以及CD4恢复率,为HIV感染者,特别是NNRTIs或PIs耐药的患者提供了更高耐药屏障的最优选择。因此目前WHO、DHHS、EACS指南纷纷将含DTG或BIC等新型整合酶抑制剂的方案推荐为一线首选方案。

三、 总结

  随着对HIV研究的深入,HIV治疗的药物也日新月异。当前抗病毒治疗已不再只是单纯的HIV病毒抑制,而需要更快速的病毒抑制、更高的耐药屏障、更好的耐受性和更低的成本相结合。尤其在发展中国家,孕妇就诊晚的地区,更要求可以在短期内达到快速的病毒学控制,来进一步降低母婴传播风险。

HIV/AIDS已成为一种可以有效控制的慢性传染性疾病,但是由于ART需要终生服药的特殊性,药物的毒副作用和药物负担的累积仍然是一大难题。寻找一种适合患者的个性化治疗方案,以最低的药物不良反应和成本实现最好的疗效依然是HIV治疗的长期目标,尤其是对育龄期妇女,需要同时兼顾病毒载量控制和减少母婴损害的双重需求。因此,在治疗育龄期女性时,应根据不同患者的个性化生理需求,参考相关指南的推荐,尽可能采取更优的治疗方案。对可能怀孕或孕早期女性,采取专家共识和指南中推荐的以LPV/r或RAL为核心的方案;对孕中晚期或一般女性而言,可以选用含DTG的INSTIs方案,具有高的耐药屏障,且在快速降低病毒载量的同时减少药物的不良反应和DDI的发生。

参考文献:

[1]中国疾病预防控制中心性病艾滋病预防控制中心.国家卫生健康委员会2018年11月23日例行新闻发布会散发材料之一:我国艾滋病防治工作进展[EB/OL].(2018-11-23)[2020-04-28].http://ncaids.chinacdc.cn/xxgx/yqxx/201811/t20181123_197488.htm

[2]Zunyou Wu. COUNTRY-LEVEL 90-90-90 TARGETS PROGRESS – CHINA. IAS 2019.SUSA11.

[3]中华医学会感染病学分会艾滋病丙型肝炎学组, 中国疾病预防与控制中心. 中国艾滋病诊疗指南(2018版)[J]. 传染病信息, 2018(6).

[4]孙丽君,王爱玲,张福杰,吴昊,赵红心,王辉,王前,王敏,刘水青,宋玉霞,陈耀凯,庞俊,赵清霞,喻剑华,蔡琳,李凌华,何浩岚,李在村,黄晓婕,张宏伟,刘安,蔡卫平.HIV阳性孕产妇全程管理专家共识[J].中国艾滋病性病,2020,26(03):335-338.

[5]Zash R, Makhema J, Shapiro RL. Neural-tube defects with dolutegravir treatment from the time of conception. N Engl J Med 2018;379:979-981.

[6]Zash R, Holmes L, Diseko M, et al. Neural-tube defects and antiretroviral treatment regimens in Botswana. N Engl J Med 2019;381:827-840.

[7]Jeanne Sibidue. CROI 2019. Abstr 7448

[8]WHO guideline 2019

[9]US DHHS ART Guidelines. 2019.

[10]EACS Guidelines 2019 (V10.0)

[11]Recommendations for the Use of Antiretroviral Drugs in Pregnant Women with HIV Infection and Interventions to Reduce Perinatal HIV Transmission in the United States.

[12]Kintu. CROI 2019. Abstr 40LB. NCT03249181

[13]Lameck Chinula et al. CROI2020, abstract 130.

[14]University of Liverpool. HIV drug interactions. https://www.hiv-druginteractions.org

[15]Walmsley SL et al. N Engl J Med 2013;369:1807–1818; 2. Pappa K et al. ICAAC 2014. Abstract H-647a; 3. Walmsley S et al. ICAAC 2012. Abstract H-556b; 4. Walmsley S et al. CROI 2014. Poster 543.

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