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受孕/妊娠期间服用多替拉韦:不断发展的数据和建议

Jean Rene Anderson, 医学博士

教授
妇产科部
约翰霍普金斯大学
约翰霍普金斯HIV妇女项目负责人
约翰霍普金斯医学机构
马里兰州巴尔的摩


博士根据妇女妊娠期间服用多替拉韦引发新生儿神经管缺陷风险的最新数据提供临床治疗方案的专家评论


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发布日期: 2021 年 01 月 19 日

Tsepamo 研究是一项由NIH资助、在博茨瓦纳开展的观察监测研究,旨在研究接受抗病毒治疗的妇女的新生儿结果,2018年5月该研究进行了一项计划外的临时评估,显示426名受孕期间服用多替拉韦的妇女产下4名神经管缺陷(NTD)的婴儿,NTD患病率为0.94%,而受孕期间服用非DTG 抗病毒药物的妇女中,这一指标为0.12%。

这一发现促使DHHS内负责HIV感染孕妇治疗和围产期传播预防的专家小组建议在备孕妇女或已经进入孕早期的妇女中应避免使用DTG。自第一份报告以来,我们又获得了很多信息,我想与您分享这些数据,以及我对这些数据如何影响医疗实践的个人看法。

不断累积有关妊娠期使用DTG的数据

自Tsepamo的第一份计划外分析引起众多警觉以来,之后该研究又进行了两次更新分析。在2019年5月的更新分析中,分析包含了另外1683名受孕期接受DTG治疗的妇女数据,其所生婴儿NTD患病率下调至0.30%,但仍高于其他药物暴露人群的新生儿NTD比例。的确,接受非DTG治疗的14,792名母亲所生的婴儿NTD患病率为0.10%,而接受依非韦伦治疗的7959名妇女的新生儿NTD患病率为0.04%。

相比之下,未感染HIV妇女所生的89,372名婴儿中,NTD的患病率为0.08%。在2020年第23届国际艾滋病大会(线上会议)发布的最新数据显示,从2019年4月1日到2020年4月30日,又有2例新生儿患有NTD,导致受孕期间服用DTG的妇女的新生儿NTD总体患病率为0.19%,而受孕期服用非DTG抗病毒药物的妇女的新生儿NTD患病率为0.11%。

另外三项研究也提供了妇女受孕期暴露于DTG的新生儿NTD的潜在风险信息,并包括了对死胎和妊娠终止的NTD评估情况。第一项研究包括博茨瓦纳22个站点的额外监测数据,这些数据未包含在Tsepamo研究中,在受孕期服用DTG妇女所生的婴儿中,NTD患病率(已确认或可能)为0.66%(1例; n = 152),受孕期服用其他抗病毒药物的妇女所生婴儿中无NTDs病例(n = 381),而未感染HIV妇女所生婴儿的NTD患病率为0.09%(2例; n = 2328)。第二项研究包括来自抗病毒妊娠登记库的中枢神经系统缺陷患病率的前瞻性数据。值得注意的是,大多数数据(约75%)来自需要对食品进行叶酸强化的国家,而众所周知叶酸是可以大大降低NTD风险的。这项研究发现,围孕 期接受多替拉韦治疗的母亲所生的婴儿中,NTD患病率为0.4%(n = 248),而在围孕期接受艾维雷韦或拉替拉韦治疗的妇女所生的485名婴儿中没有NTD病例。第三项研究是对巴西一个国家队列研究中围孕期妇女接受抗病毒治疗而做的回顾性研究,结果显示,在384例妊娠期有多替拉韦暴露的妇女的新生儿中没有一例NTD,1109例妊娠期中有依非韦伦或拉替拉韦暴露的妇女的新生儿中也未出现一例NTD。

医疗服务提供方应如何解读这些数据?

总的来说,我们应该放心。根据Tsepamo研究中的观察,妇女在围孕期中有DTG暴露的新生儿的NTD患病率在持续下降。尽管其然高于接受非DTG抗病毒方案的情况,但两者差异已经很小且不具有统计学意义。此外须仔细平衡DTG的好处和其潜在产生的风险。 DTG现在是DHHS向HIV成年和青少年感染者推荐的初始治疗方案的一部分,DHHS将其评定为A1级别,表明DHHS对它是强力推荐且推荐证据基础扎实。 DTG具有很高的耐药屏障,可以作为每日一片制剂中的一部分服用,并且耐受性良好。因此,对于那些诊断后快速启动抗病毒治疗、还没获得耐药检测结果的患者,可以在治疗方案中考虑使用DTG。在怀孕的情况下,它还具有比其他抗病毒药物更迅速降低HIV-1 RNA的优势。所有这些考虑因素促使DHHS内负责HIV感染孕妇的治疗和围产期传播预防的专家小组更新了指南,DHHS现在将DTG推荐为备孕和妊娠期妇女的首选抗病毒)药物

我们在医疗实践中须谨记,DTG有引起NTD的潜在风险但也有自身优势,而其他替代治疗方案也有各自风险和优势,我们应该和那些要启动抗病毒治疗的孕早期孕妇或备孕妇女讨论其中的各项因素。向患者咨询中可以参考这些特征:

  1. 在美国,普通人群中NTD的背景风险为0.07%(7例NTD / 10,000例妊娠),相当于每年有3000例妇女妊娠受到影响。除EFV以外,美国没有足够数据证明其他目前可用的ARV药物引发NTD的风险。
  2. 我们知道叶酸可降低一般人群中NTD的发生风险,美国公共卫生服务局建议所有孕妇和备孕妇女每天至少摄取400 mcg叶酸。与博茨瓦纳不同,美国的食物通常使用叶酸强化,这可以使NTD患病率降低一半。但是,迄今为止尚未有研究在使用DTG和叶酸代谢受损之间建立联系,目前也无证据表明补充叶酸可以预防可能与服用DTG有关的NTD。不管怎样,感染HIV的孕妇或备孕妇女都应补充建议剂量的叶酸,以最大程度减少NTD的风险,无论其是否选择ARV方案。
  3. 大多数NTD发生在妊娠早期,在最后一次月经后大约6周、神经管关闭之前发生,这时很多女性通常尚未意识到自己已经怀孕。在大多数情况下,DHHS的专家小组建议,由于NTD的风险较小,那些正在服用DTG的孕妇和在孕早期内前来就诊的孕妇应继续使用DTG,且数据显示妊娠期间治疗改变会导致病毒反弹,从而增加围产期HIV传播的风险,还可能对耐药性的发展产生影响。
  4. 数据未显示在妊娠期间启动DTG妇女所生的婴儿有更高的NTD风险。
  5. 妊娠期间ARV暴露的所有病例均应上报给抗逆转录病毒妊娠登记库.
  6. 在怀孕前、中、后期,临床医生和患者应讨论未来的生育愿望和计划,在接受某特定抗病毒药物治疗(包括DTG在内)时受孕的潜在风险和收益,以及预防意外怀孕的避孕方法。

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