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蛋白酶抑制剂在当前临床实践中的应用

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代丽丽

首都医科大学大学附属北京佑安医院


代丽丽医生没有要报告的相关利益冲突。


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发布日期: 2022 年 02 月 11 日

蛋白酶抑制剂在当前临床实践中的应用

HIV-1蛋白酶是HIV病毒蛋白成熟过程中的关键酶,对病毒的复制有着重要的影响。HIV-1蛋白酶抑制剂(protease inhibitors,PIs)是抑制HIV感染的一类重要药物,因其具有抗病毒疗效好、耐药屏障高等优点,得到了长期的广泛使用。但PIs药物本身导致的副作用,如胃肠道反应、代谢异常等,也逐渐受到关注。

目前FDA上市的抗HIV-1 PIs已达十个,包括:沙奎那韦(Saquinavir,SQV)、利托那韦(Ritonavir,RTV)、茚地那韦(Indinavir,IDV)、尼非那韦(Nelfinavir,NFV)、安普那韦(Amprenavir,APV)、福沙那韦(Fosamprenavir,Fos-APV)、洛匹那韦(Lopinavir,LPV)、阿扎那韦(Atazanavir,ATV)、替拉那韦(Tipranavir,TPV)、达芦那韦(Darunavir,DRV)。其中,SQV、RTV、IDV、NFV、APV属于一代HIV-1 PIs,与二代HIV-1 PIs(如LPV、Fos-APV、ATV、TPV、DRV)相比,普遍存在较明显的胃肠道反应、易产生耐药等问题。SQV已退市,NFV和APV已停产,IDV已被建议不用于HIV/AIDS的治疗,而RTV通常与其他PIs合用,较为安全、有效。

HIV-1病毒蛋白酶基因需要产生多点变异才可能对HIV-1 PIs产生耐药,所以抗病毒治疗失败的病人HIV-1 PIs类药物的耐药性变异较少出现。但是,关于PIs类耐药HIV-1毒株的报道相继出现,其主要突变包括:RTV的V82A/F/T/S、I84V;LPV的V32I、I47V/A、L76V、V82A/F/T/S;Fos-APV的I50V、I84V;ATV的I50L、I84V、N88S;DRV的I47V、I50V、I54M/L、L76V、I84V。因此,考虑到耐药性对优化治疗的影响,对首次接受治疗的病人需进行基因检测。

众所周知,抗病毒药物经常伴随着各种不良药物反应,而PIs的不良反应主要包括脂肪和糖代谢异常,如高脂血症、脂质营养不良、高血糖、胰岛素抵抗、葡萄糖耐量异常等,其可能机制涉及干扰脂代谢相关蛋白、干扰胆固醇代谢相关蛋白、抑制脂肪细胞GLUT4活性、抑制骨骼肌葡萄糖摄取、抑制胰岛素降解酶活性、抑制胰岛素信号转导、氧化应激等,但仍需进一步明确,以利于开发不引起代谢异常的新型HIV-1 PIs。

综上,虽然HIV-1 PIs可引起病毒产生耐药性并且具有代谢紊乱等方面的问题,但其在HIV/AIDS患者的抗病毒治疗中依然发挥着至关重要的作用。随着人们对HIV-1病毒了解的加深、对传统HIV-1 PIs的改进、对新型HIV-1 PIs的研究,相信未来会研发出更加高效、更低副作用的HIV-1 PIs,为HIV/AIDS的治疗提供帮助。

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