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整合酶抑制剂时代:关注的ART不良反应

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王 福祥, 医学博士

深圳市第三人民医院


医生没有要报告的相关利益冲突。


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发布日期: 2022 年 01 月 19 日

    ART的出现和应用使艾滋病相关机会性感染和肿瘤大大减少,将艾滋病变为一种可以治疗但目前尚难以彻底治愈的慢性疾病。从2007年10月全球首个HIV整合酶抑制剂RAL上市开始,多个整合酶抑制剂上市,特别是DTG和BIC的面世。随着高耐药屏障低毒性少DDI的整合酶抑制剂时代的到来,PWH的预期寿命进一步提高,接近了健康人群的水平。这时候长期ART带来的体重、血糖、CVD的影响,渐渐为人们所关注。在保证ART的有效性的前提下,如何降低ART对代谢的影响并进一步提高PWH的生存质量。下面的研究,会重点关注这些内容。

    DHHS和IAS-USA指南针对大多数 PWH 所推荐的一线 ART 治疗方案,均是以各种整合酶抑制剂为核心药物。包括:BIC/FTC/TAF,DTG + FTC/TAF,DTG + FTC/TDF,DTG/3TC等。其中DTG/3TC,需要进行HIV治疗前耐药基因检测排除3TC耐药同时排除HBV感染,方可应用。

   在多个临床研究,得到的如下结论:1、以整合酶抑制剂为核心药物,不论是RAL、DTG、BIC,在疗效方面均相当。2、以NNRTI和PI 为核心药物,在疗效上略逊于整合酶抑制剂。3、特别是在GEMINI-1和2研究中显示简化方案DTG/3TC非劣效于DTG + FTC/TDF。GS-1489和GS-1490研究中BIC三联非劣于DTG三联。SINGLE研究中DTG三联优于EFV三联。FLAMINGO研究中DTG三联优于DRV四联。SPRING-2研究中DTG三联非劣于RAL三联。ARIA研究中DTG三联优于ATV四联。在这些试验中,与 PI 或 NNRTI 相比,使用 INSTI 以后因 AE 而停药的比率更低,而且没有发现 BIC 或 DTG耐药性。

    关于ART 治疗后体重增加的多变量分析,2003-2015年期间来自一线 ART 的8个 III 期 RCT 的汇总分析揭示:1、体重增加的幅度 INSTI>PI>NNRTI,特别是前36周 INSTI增加的速率更明显。2、细分 INSTI体重增加的幅度:BIC>DTG>EVG。3、细分NRTI体重增加的幅度TAF>ABC>TDF>AZT。

另一项研究未接受 ART 的 PWH , ART后体重增加的分析:研究时间:2012年1月1日至2019年11月30日,纳入3232人,随访平均值:1.9年。对比11种最常见 ART 方案(排除二联简化)治疗6个月后,体重增加的情况。所有方案中都观察到体重增加,排名前三的是:DTG/TAF增加4.37kg>BIC增加3.86kg>DRV增加3.68kg。

    GEMINI-1和2研究,DTG/3TC与DTG + FTC/TDF第144周的体重变化对比:DTG/3TC增加3.6kg>DTG + FTC/TDF2.4kg,BMI变化对比:DTG/3TC增加1.2>DTG + FTC/TDF0.8。

    有多项研究发表在CROI 2021摘要中。一项关于INSTI 相关的糖尿病的研究,研究时间:2007年1月 – 2018年6月;纳入111,652人,其中非INSTI 77,254人,INSTI 34,398人;INSTI中11.7%应用RAL,EVG 11%,DTG 8.3%。观察开始 ART 后6个月内新发糖尿病或高血糖症的情况。其中INSTI组,有2836人出现血糖异常,93%表现为新发糖尿病,7%表现为高血糖。用INSTI出现糖代谢异常危险性大于非INSTI,细分INSTI的危险性:DTG>EVG>RAL。

    ADVANCE研究一项随机、开放性的三期非劣效性试验:三组分别DTG+FTC/TAF、DTG+FTC/TDF、EFV/FTC/TDF,各351例。144周后对比体重增加的幅度:DTG+FTC/TAF10kg>DTG+FTC/TDF6.0kg>EFV/FTC/TDF 3.7kg。预估十年内患上 CVD 的风险和预估十年内患上糖尿病的风险DTG+FTC/TAF都是最大的。

    OPERA研究探讨将 TDF 换成 TAF 所导致的体重变化。其中INSTI组3281人,NNRTI组1452人,增强型 PI组746。调整后体重均增加,其中9月增加幅度:INSTI 2.64kg>NNRTI 2.25kg >增强型PI1.98kg。

    2019年DHHS 指南认为体重增加是与 ART 相关的常见 AE。体重增加与开始使用 ART 以及随后的病毒抑制效果有关。与其他药物相比,INSTI 导致的体重增加似乎更大。据报道,使用 TAF 导致的体重增加也比 TDF 大。但是仍需要进一步阐明体重增加的分布情况,考察其是否与心脏代谢风险有关以及在停用风险药物后是否可以逆转。

    2021年DHHS HIV围产期指南,根据最新的博茨瓦纳研究数据。建议将多替拉韦作为整个孕期的首选 ARV 疗法,现在也建议将其作为备孕妇女的首选 ARV 疗法。这是基于最新的数据,这些数据表明增加的神经管畸形(NTD)罹患风险可能与使用 DTG 有关,但这种风险非常小,而且 DTG 的优点包括每天一次的剂量,普遍耐受性好,能产生快速、持久的病毒量抑制效果,这对产妇健康和预防围产期 HIV 传播非常重要。

    综上所述,INSTI 导致的潜在 AE 代谢毒副作用,包括体重增加以及 罹患CVD 和 DM 的风险 。TAF 可能与体重增加有关,但与 TDF 相比,它改善了肾脏和骨骼的安全和耐受性。更新的博茨瓦纳研究数据表明,与非 DTG ART 相比,在受孕时服用 DTG 可能不会增加出现神经管畸形的风险。

    我们同样关注经治且抗病毒治疗效果良好,平稳转换为简化二联DTG+3TC其疗效和代谢性指标的影响。TANGO研究是随机、开放式、多中心、平行组非劣效性研究,基于TAF方案平稳转为DTG+3TC。第96周时的病毒抑制情况,DTG/3TC 不劣于基于TAF的治疗方案。体重和BMI增加量相似,但DTG/3TC 对血脂的改善和胰岛素的影响优于基于TAF的治疗组。ATLAS 和 ATLAS-2M研究,病毒受到抑制的成人换用长效 CAB + RPV 与继续使用三药 ART 对比,在疗效上相当。但是对基线治疗含有TDF平稳转换为长效 CAB + RPV,在肾脏功能和骨骼功能有显著改善。以上结论,提醒我们对于CVD、DM、高血压、肾功不全、骨质疏松等高危人群,我们可以采用个体化治疗,及时干预,提高PWH的生存质量和预期寿命。

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