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关于 ART 期间不良事件的新见解和对治疗的影响:2021 年秋季的关键数据

Gregory Huhn, 医学博士, 公共卫生硕士
发布日期: 2022 年 02 月 1 日

体重增加

与 ART 中 PWH 体重增加相关的因素:研究设计和基线特征

最近的研究将整合酶抑制剂、女性和非白人种族与接受当代 ART 的 HIV 感染者 (PWH) 的体重增加相关联。将 INSTI 与体重增加联系起来,直接影响脂肪细胞或干扰脂肪细胞分化,影响葡萄糖、脂质或食欲代谢途径,并通过镁螯合特性降低胰岛素敏感性的潜在机制仍未确定。1 然而,临床上,对于提供者和患者而言,最重要的可能是我们如何就体重增加的风险向患者提供建议。俄亥俄州立大学的研究人员对接受 ART 至少 3 个月的成年人进行了一项单中心、回顾性队列研究,以确定与体重增加相关的因素,体重增加定义为 2015-2019 年研究期间体重增加 ≥5 公斤。2 使用混合线性和逻辑回归分析根据研究开始时的年龄、性别和体重以及研究年限进行调整,研究人员评估了人口统计学因素、合并症和 ART 药物。

重要的是,他们评估了饮食的影响,这是一个独特的因素,因为研究尚未深入探讨可能导致或缓解体重增加的饮食影响。饮食被定义为“为了维持或减轻体重,患者改变其口服摄入量的任何变化,从而改善高营养食物的摄入”。医疗保健专业人员为患者提供饮食建议,然后记录自上次就诊以来患者报告的饮食主观改善情况。

与 ART 中 PWH 体重增加相关的因素:结果

结果显示,平均随访 1.86 年后,相对体重平均增加 2.12%,体重增加 1.64 kg。2 节食可使体重增加的风险降低 30%。男性也是一个保护因素,使体重增加的几率降低约 40%,每 10 岁,几率降低约 23%。每年继续使用相同的 ART 方案会使体重增加至少 5 公斤的几率增加约 40%。

三种治疗与增加至少 5 kg 的机会相关:替诺福韦艾拉酚胺 (TAF)/恩曲他滨 (FTC)、多替拉韦 (DTG) 和任何整合酶抑制剂。

还有 3 种治疗方法与体重增加至少 5 公斤的可能性较低相关:富马酸替诺福韦二吡呋酯 (TDF)/FTC、达芦那韦 (DRV)/利托那韦 (RTV) 和依法韦仑 (EFV)。

研究人员认为,这是第一项强调饮食在接受当前 ART 方案的 PWH 体重变化中的潜在关键作用的研究,他们强调这些发现突出了饮食在帮助解决定期诊室问诊期间体重增加的作用。这项研究巩固了先前将整合酶抑制剂和 TAF 与体重增加联系起来的发现,但也强调了当前 ART 时代的体重增加可能是多因素的,涉及人口统计学、行为和 ART 相关输入。重要的是,该研究没有检查从 TDF 转换到 TAF 的现象,而这已被提议作为一种机制来逆转 TDF 对脂肪生成的潜在抑制作用。

接受 PrEP 的 HIV 阴性个体中 TDF 使用和体重减轻的荟萃分析

IDWeek 2021 报告了一项对接受暴露前预防 (PrEP) 以预防 HIV 的 HIV 阴性个体的 TDF 和体重变化的荟萃分析。3 7 项 PrEP 试验,6 项 TDF 或 TDF/FTC 与安慰剂对比,1 项 TDF/FTC + CAB 的比较均包括在分析中。分析包括一些具有里程碑意义的 PrEP 试验,促成 FTC/TDF 作为 HIV PrEP 的第一个药剂获得许可。4 同样包括 HPTN 084,其中 TDF 作为护理标准与较新的药剂 CAB 对比,定位为在 2022 年通过来自 HPTN 083 和 084 的数据为 PrEP 获得许可。

荟萃分析确定,在 HIV 阴性参与者中使用 TDF 作为 PrEP 产生了更大的体重减轻。3 为了解释 7 项试验之间的实质性异质性,研究人员使用 Mantel-Haenszel 检验和随机效应模型来计算优势比和95% 置信区间。结果表明,在这个群体中对 TDF 有抑制作用。

接受 PrEP 的 HIV 阴性个体中 TDF 使用和体重减轻的荟萃分析

研究人员另外评估了 7 项试验中的 GI 不良事件 (AE),发现接受 TDF 的患者出现呕吐的几率明显高于接受安慰剂的患者。3 其他 GI AE 的发生率,包括恶心、腹泻和食欲不振,在接受 TDF 的患者和接受安慰剂的患者之间相似。总体而言,TDF 具有良好的耐受性,对于那些接受 PrEP 的患者具有预期的适应期。

Denver Health 体重增加研究:研究设计

接受 ART 的患者体重增加有据可查,并与诸多因素有关,包括性别、种族、合并症、整合酶抑制剂的使用和疾病相关因素(如 HIV-1 RNA 和 CD4+ 细胞计数)。Denver Health 体重增加研究是对 2005 年至 2019 年通过 Denver Health 诊所启动一线 ART 的 PWH 的回顾性分析。5 该研究的目标是使用真实世界的临床队列来分离与体重过度增加相关的因素,并评估早期体重增加预测过度体重增加的能力,定义为体重增加的参与者中体重增加前 20% 的人。

参与者是对稳定 ART 进行至少 2 年随访的成人,并且从 ART 开始后 6 个月到 2 年随访期间均受到病毒学抑制。孕妇和体重测量值缺失的人被排除在外。

Denver Health 体重增加研究:根据 2 个月体重增加百分比计算 2 年体重增加过多

基线体重中位数为 163 磅(四分位距 [IQR]:142-182),2 个月时为 163 磅(IQR:146-181),在 1 年时增加到 170 磅(IQR:151-192),然后在 2 年末增加到 173 磅(IQR:151-196)。5 这些转化为 2 年内体重增加 4%。在 2 年的随访期内,体重增加过多者比基线体重增长 13% 以上,其中 70% 的体重增加发生在治疗的第一年。BMI 从基线时的 23.7 kg/m2 (21.4-27.0) 攀升至 2 年时的 25.2 (22.3-29.1),刚刚进入超重范围。大部分患者在开始抑制性 ART 后第 2 年体重增加过多 (89%)。2 个月内体重增加不到 2% 的参与者在 2 年内体重增加过多的可能性非常低 (8%)。然而,2 个月内体重增加 ≥5% 会使 2 年体重过度增加的风险增加到 55%。在开始使用蛋白酶抑制剂 (PI)(145-166 磅)的参与者组中观察到 2 年来最大的体重增加。在整合酶抑制剂组中,基线至 2 年体重中位数从 168 磅增加到 178 磅,在非核苷(酸)苷逆转录酶抑制剂 (NNRTI) 组中从 165 磅增加到 173 磅。

Denver Health 体重增加研究:2 年体重增加过多相关因素的多变量分析

多变量分析仅将 2 个因素—较低的基线 CD4+ 细胞计数和较高的基线 HIV-1 RNA—与一线 ART 治疗 2 年后体重过度增加独立相关。5 对于从初始 CD4+ 细胞计数增加的每 100 个细胞切点,体重过度增加的几率为 30%,并且初始 HIV-1 RNA 每增加 1 个 log,体重过度增加的几率就会增加三倍;调整后的优势比为 3.2。在体重增加过多时,年轻和女性之间也有关联的趋势。重要的是,包括整合酶链转移抑制剂 (INSTI)、NNRTIs、阿巴卡韦 (ABC) 或 TAF 在内的个别抗逆转录病毒 (ARV) 药物和类别并未预测体重增加过多。

作者强调,这些较低的治疗前 CD4+ 细胞计数和较高的治疗前 HIV-1 RNA 可以预测体重过度增加,并且应该对患者进行咨询。当体重增加与 TAF 或整合酶抑制剂无关,而更多地与免疫或病毒学因素相关时,就会对我们在过去几年中看到的体重增加的困惑引发一些争议,因为这首先在患者中发现 EFV/FTC/TDF(首先记录在 Vanderbilt 的观察中,之后在世界范围内记录)。

在本计划的稍后部分,我们将查看最近在 EACS 2021 上更新的一些 用于切换到基于整合酶抑制剂的方案的 ADVANCE 试验数据。我认为它与我们需要与患者就预期进行的对话存在更多细微差别。如果您的 CD4+ 细胞计数较低或 HIV-1 RNA 较高,则无论开始哪种 ART,都应该注意“恢复健康现象”。

开始新 ART 方案后的 BMI 变化和临床结果

EuroSIDA 是 1994 年发起的前瞻性、观察性队列研究,现在包括来自 23,000 多个 PWH 的数据。6-8 它是 35 个欧洲国家的 100 多个诊所的合作项目,覆盖欧洲所有地区以及以色列和阿根廷。 7EuroSIDA 是自 1994 年成立以来规模最大的泛欧纵向研究,因此这些是大数据,通常信息量很大。

目前的研究评估了大量接触整合酶抑制剂的患者,以评估长期临床结果——包括心血管疾病 (CVD)、恶性肿瘤和全因死亡率——与当代 ART 开始后 BMI 变化的关系。9 该队列包括来自 EuroSIDA 的 PWH,在 2010 年至 2019 年的 10 年期间开始了新的 ART 方案,并使用多元回归分析来评估 BMI 随时间变化的影响,并至少对事件临床结果进行 1 年的随访评估。9

开始新 ART 方案后的 BMI 变化和临床结果

6721 名研究参与者代表了 31,420 人年的随访。9 在研究期间,26% 的参与者经历了 BMI 增加,16% 经历了 BMI 下降。随着时间的推移,BMI 类别的分布保持相似。然而,注意到 BMI 随着时间的推移而增加的趋势,到研究结束时,健康体重类别 (BMI 18-24 kg/m2) 的参与者数量减少。

作者指出,该研究的效力是有限的,正如相对较低的临床事件发生率所示。曾有 100 起 CVD 事件、149 起恶性肿瘤、144 起糖尿病事件和 257 起死亡事件,每 1000 患者年随访的发生率分别为 4.4、6.8、6.6 和 10.6。

结果根据年龄、性别和潜在混杂因素进行了调整,包括以前的 ARV 方案和其他合并症。一项敏感性分析排除了可能出现“恢复健康现象”的参与者,即基线时体重过轻类别 (BMI <18.5 kg/m2) 的参与者,约占队列的 5%,得出了一致的结果。

研究人员发现,与 BMI 保持稳定的人相比,BMI 增加后糖尿病发病率显著增加,BMI 降低后死亡率增加。有趣的是,CVD 和恶性肿瘤的差异在统计学上并不显著。

新出现的糖尿病与体重增加有关并不奇怪,这一发现与一般人群的观察结果一致。死亡率与体重减轻的关联可能反映了导致体重减轻和死亡率的其他衰弱原因,因此体重变化对 CVD 或恶性肿瘤的其他重要临床结果没有影响。结果强调需要为患者提供更多关于与代谢综合征和糖尿病相关的体重增加风险的信息和咨询。由于这项研究的效力较低,可能需要更长期的随访来证实这些结果。

需注意的是,最近于 2021 年 10 月发表的 NA-ACCORD 的另一项大型队列研究表明,启动基于 PI 或 INSTI 方案的未接受过 ART 的 PWH,尤其是基于拉替拉韦 (RAL) 的方案,与启动 NNRTIs 相比,PWH 发生糖尿病的几率更高,并且这些患者应该受到监测。10 这种风险增加并不能完全用体重增加来解释,因此我们仍然需要弄清楚糖尿病是否与体重增加或任何个体 ARV 药物有关。这是不断发展的研究,我们肯定会看到来自这些大型队列设置的更多数据。

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