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Joseph J. Eron, Jr. 医学博士
我是北卡罗来纳大学的 Joseph 博士。本课程着重探讨关于 ART 期间不良事件以及治疗影响的新见解。我的同事 Darcy Wooten 博士也加入了讨论。
Darcy Wooten 医学博士
我是 Darcy Wooten，加州大学圣地亚哥分校传染病和全球公共卫生系副医学教授。
Eron：好，我们的首个环节是讨论 INSTI 和代谢毒性。
首个病例是位年轻的女性，她新近被诊断出 HIV。
这位女性新近才被确诊。她是个28岁的黑人女性，刚刚感染了 HIV。她性生活活跃，偶尔使用安全套，她非常渴望启用抗逆转录病毒疗法。她有家族糖尿病史，自己也非常清楚这一点。她也担心体重增加的问题。其相关数据显示在幻灯片右侧。她的 CD4 计数为100，病毒载量为550,000万。她对乙肝有免疫力，丙肝检测呈阴性。她的 HLA-B*5701 呈阴性。BMI 是29，接近于肥胖。她的基线基因型没有与耐药性相关的突变。她的肝脏正常，肾脏也正常。基本上来说，她的其他化验结果都很正常。她非常希望开始治疗。
我想各位都知道，世界各地都有很好的指南，而在美国，我们有 DHHS 指南和 IAS-USA 指南。对于初期治疗，这些指南是高度一致的。如果你查看 DHHS 指南，你会发现，它们会推荐基于整合酶抑制剂的疗法，并同时使用 FTC/TAF、3TC/阿巴卡韦，或只用 3TC（即多替拉韦/3TC），或者使用 FTC/TDF。
IAS-USA 指南非常相似，但有几处不同。首先，他们只推荐将比克替拉韦/多替拉韦作为锚定整合酶抑制剂；但不包括拉特拉韦。而且你还会注意到，这里不包括含阿巴卡韦的方案。因此，它们几乎是相同的，但并不完全相同。不过，他们肯定会推荐的就是整合酶抑制剂。这两类指南都提到了整合酶抑制剂，而且，IAS-USA 实际上在着重推荐现在被许多人称为第二代整合酶抑制剂的药物。只有一种双药方案即多替拉韦/3TC，但不推荐给病毒载量大于500,000的患者。当然，在开始采用不含替诺福韦的治疗方案之前，患者需要进行乙肝检测。
这是相关数据。我不打算详细讲解幻灯片了。但基本上来说，在初期治疗的任何时候，整合酶抑制剂与非整合酶抑制剂相比的结果表明整合酶抑制剂更优，效果更佳。继而将比克替拉韦或多替拉韦等整合酶抑制剂进行成对比较时，你会得到非常、非常相似的结果。临床试验提供的这些数据解释了整合酶抑制剂为何被选为一线治疗药物。
但整合酶抑制剂并不完美。任何疗法都不完美。关于整合酶抑制剂，这是我们需要了解的——这是波士顿布莱根妇女医院的 Paul Sax 发表的精彩论文，研究了整合酶抑制剂与体重增加的关系。在这三个试验组中的每个组中，我们首先来看看在第一个试验组中将整合酶抑制剂与蛋白酶抑制剂以及 NNRTI 进行比较的结果。可以看出，随着时间的推移，在两年时间整合酶抑制剂患者通常会体重增加3公斤左右。
这是平均值。在所做的这些研究中，比克替拉韦和多替拉韦之间其实并没有差别。在96周的时间里，它们都会增重4公斤左右。接着呢——我们稍后会更多地讨论这个问题——如果你为右侧的药物排序，就会发现 TAF 可能引起最显著的体重增加，其次是阿巴卡韦。TDF 完全不会引起体重增加。而齐多夫定，我们几乎从未使用过，实际上也不会引起体重增加。
所以在这种情况下，有位女性需要开始治疗。我们会建议使用整合酶抑制剂，但她担心体重增加。Darcy，在这种情况下，你会如何治疗患者呢？如何向他们交代初期治疗以及可能的体重增加风险？
Wooten：我认为这是个很好的问题，与我们目前接诊及治疗的所有病人都密切相关。目前从事HIV治疗的好消息就是，我们有这么多备选方案，但我们也看到这类关于体重增加的数据，特别是第二代整合酶抑制剂。我仍然认为，就整合酶抑制剂的疗效和耐受性而言，其好处绝对大于风险，所以我没有改变我的做法，仍然将整合酶抑制剂作为一线治疗方案。但我会与患者更加坦诚地交流，告诉他们开始接受治疗后体重会增加。还大开方便之门，让患者与营养师的交流并制定运动计划，努力缓解我们预期的体重增加。
Eron：对，我听说这样的诊所——我认为这是非常明智的主意——他们的诊所里不仅配有营养师，而且他们实际上为开始接受治疗的患者制定非常具体的计划，包括营养和运动，并会讨论控制病毒期间可能发生的代谢变化。这位女士的病毒载量超过500,000，在这种情况下，可能有大量的新陈代谢成分，这需要得到控制。
Darcy，你有什么治疗方案可以推荐给这位女士吗？ 她29岁，所有的化验结果都正常。你会如何处理这种情况？我完全同意你的意见，我会明确地让这位女士使用第二代整合酶，我对此没有任何怀疑。
Wooten：是的，我想我可能会选择比克替拉韦/FTC/TAF或多替拉韦/FTC/TAF。我认为她的病毒载量略略高于开始使用不含替诺福韦成分的多替拉韦/3TC时患者的理想状态，所以我可能会在这两种方案中做出选择，并再次详尽地告知患者体重增加的风险。
Eron：很好。
除了 Sax 博士的研究成果之外，还有关于增重数据的其他研究。Wooten博士，在这个课程进行当中，她将了解到若干其他的研究，因为体重增加确实是我们医生现在关注的大问题。这是 CNICS 提供的数据，它是个队列合作项目。他们研究了未接受 ART 治疗的 HIV 感染者，并研究了开始接受11种最常见ART治疗方案之一的患者。他们研究了2012年到2019年之间的情况，而且必须至少包括90人。我敢说现在已经没有11种最常见的治疗方案了，我们其实已经缩小了范围。但这是后话，当时事情正在稍稍发生变化。
在右侧，你可以看到人口统计数据。患者都在三十多岁，黑人比白人多，尽管 CNICS 研究中女性的比例相对较小。CD4 最低值正在上升，这是好事，尽管它仍然低于500，我们仍然需要努力。而且已经有5%的患者患有糖尿病，平均 BMI 已经处于超重水平。
他们研究了与体重明显增加有关的特定药物，平均随访时间近2年。你可以看到其中突出强调了三种药物。
这项研究的结果显示，几种不同的治疗方案都与体重增加有关。当达芦那韦与考比司他或利托那韦联用时，在4个月内体重几乎增加了4公斤。而它带来的成果就是恢复了健康。你可以看到，所有的治疗方案都与某种程度的体重增加有关。但有几个例外，依法韦仑在这里就可以作为参考。多替拉韦和3TC以及比克替拉韦与体重增加显著相关。
所以这又是不同的分析结果，不同的模型，而且体重增加得很快。如前所述，它带来的结果就是恢复了健康。Darcy，当你与患者交流时，是如何交代这件事的，就是说他们中的大多数人体重可能会有所增加？
Wooten：对，我觉得这的确很有挑战性，对许多人来说，要想恢复健康，都得或多或少预料到这个问题。但我有几个的患者的体重在继续增加，问题是，这是源于他们接受的抗逆转录病毒治疗呢，还是源于其生活方式呢？我们可以采取哪些干预措施呢？这无疑是个更具挑战性的问题。
你在这方面的做法是怎样的？
Eron：对，我觉得我们遇到的是同样的问题。我觉得，由于患者前来治疗时想要病情好转，我不指望他们在恢复健康的同时也能控制住体重增加。因此和你一样，我从最开始就会非常谨慎地和他们讨论这个问题，这是我首先谈论的事情。所以我认为，说真的，这确实是很重要的事情。而且你必须反复提到它。
有个问题是，两种药物是否比三种药物导致的体重增加更少？这是 GEMINI 的研究成果，比较了多替拉韦/3TC和多替拉韦/FTC/TDF的疗效。主要结果就是，这些药物在144周内的抗病毒效果几乎是相同的；这篇论文在今年秋天刚刚发表，然后在CROI会议上再次发表了。但问题是，这些药物在体重增加方面是否有所不同？
事实上，多替拉韦/3TC导致的体重增加稍稍要超过多替拉韦/TDF/FTC，所以使用两种药物似乎不是解决这个问题的出路。我其实并不是在争论它是好是坏，只是说，如果你的问题是想要弄清楚什么才是避免患者体重增加的最好方法，那么，就不能将它视为解决方案。
这是144周时的体重增加情况，这是非常明显的事情。减少到两种药物而非三种药物以后，对控制体重增加其实没有优势。事实上，多替拉韦/3TC 导致的体重增加要稍稍超过多替拉韦/TDF/FTC。我们稍后将讨论这个问题，TDF 本身可能有点抑制体重的作用，这些数据可能支持这种说法。
体重增加会影响健康。最近有份报告研究了医保理赔数据库，因此它没有详细地介绍临床特征，但理赔数据的优点就是它涵盖了很多人。这个理赔数据库里就有10万多人的信息。他们研究了与整合酶抑制剂有关的糖尿病事件。研究期间是从2007年1月至2018年6月，索引日期是开始使用或转用整合酶抑制剂的日期，在与非整合酶抑制剂进行对比时，对比期限是患者首次提出理赔后的180天，因此患者的信息显然已存储在数据库中并且接受过治疗。
这些患者的主要治疗后果就是新发糖尿病。人口统计资料显示在右侧。在2007-2018年间，有更多的患者使用非整合酶疗法。如果我们来研究与整合酶抑制剂有关的糖尿病事件，你会发现它增加了大约20%。
然后在第二次分析中，研究人员实际研究了各种整合酶抑制剂。糖尿病事件与多替拉韦存在明显关联，而与艾维雷韦的关联较小。至少在这个分析中，他们没有发现多替拉韦与拉特拉韦之间的差别。在该时间框架内，我们没有任何关于比克替拉韦的数据。但是，这种体重增加可能还有个风险。它不仅让人们觉得体重在增加，可能也会患上糖尿病。
这里有些相互矛盾的数据。这些数据来自于 HAILO 的 AIDS 临床试验小组的研究结果。在其研究中，他们研究了那些已经接受了相对较长时间治疗的老年人。他们研究了队列中患有前期糖尿病的患者，这类患者共有700人，然后他们研究了在诊断出前期糖尿病之前或之时使用 INSTI 这种整合酶抑制剂的患者，并研究了这与从前期糖尿病发展到糖尿病的过程是否存在关联。
那么，750人中只有93人使用了整合酶。所以这是相当小的样本。因此我认为，我们需要认识到这项研究可能不完全可靠。但当你研究这些数据时，它们实际上表明，在你患上前期糖尿病之前或之后服用整合酶实际上是有保护效果的。所以这与我们刚刚从医保理赔数据库中看到的情况迥然不同。
我认为，我们在此必须考虑到，这不是动态更新的分析结果。其分析没有长期地开展下来，所以我们不知道那些在被诊断出前期糖尿病以后从非整合酶转向整合酶疗法的患者的具体情况。所以我们拥有的数据存在矛盾之处，所以我们其实并不了解真实情况。
Darcy，我很想知道你是怎么想的。说真的，我们是否应该告诉患者他们更有可能患上糖尿病，还是我们尚无法肯定？
Wooten：我想我不能肯定，但也有点动摇，因为这种疗法确实有可能会增加罹患糖尿病的风险。所以我觉得，就 HAILO 队列来说，需要注意的是，我们习惯于将整合酶抑制剂与体重增加相联系，其实很少有患者会使用第二代整合酶抑制剂。另外，正如你所指出的，这个研究的例数有点少。因此，尽管这两项研究结果互相矛盾，但就糖尿病的罹患风险而言，我倾向于支持 IBM 队列。
Eron：当然啦。我也认为，除我们研究的理赔数据库之外，其他队列研究群体提供的其他数据也能够证实用药与罹患糖尿病之间的关系。所以我认为这可能与体重增加有关，而且，这在观察性研究中很难弄清楚，我们肯定需要获得更多的数据。但我认为这可能与体重增加有关。
Wooten：好的。我认为这很好地概括了 INSTI 和代谢毒性，我将重点讨论 NRTI 和体重增加以及相关的代谢毒性。
ADVANCE 研究真正阐明了某些 NRTI 与体重增加之间的关系，特别比较了 TAF 和 TDF 两种疗法。你会记得 ADVANCE 研究是在南非进行的随机对照试验，它比较了三种不同的治疗方案：多替拉韦/FTC/TAF 和多替拉韦/FTC/TDF，然后还有依法韦仑/FTC/TDF 组。就抑制病毒的主要结果而言，各组之间没有太大的差别。但 ADVANCE 试验真正值得注意的是，橙色组即多替拉韦加FTC/TAF组的体重增加更多，其次是多替拉韦加/FTC/TDF 组，而依法韦伦组的体重增加最少，这个结果在女性中尤为显著。
因此，我们在此处看到，不仅多替拉韦与更多的体重增加有关，而且与 TDF 相比，TAF 也是如此。最近的 CROI 2021会议发表了来自 ADVANCE 试验的数据，它们试图解答这个问题：这种体重增加的临床意义是什么？它是否与更严重的代谢后果和结果有关？我认为，我们有若干证据表明的确如此。
所以在左侧，我们看到橙色组即接受多替拉韦/FTC/TAF 的组体重增加最多，与依法韦伦组相比，他们在10年内患上心血管疾病的风险也高得多。同样，在体重增加最多的组即多替拉韦/FTC/TAF 组中，十年内患上糖尿病的风险也很高。有趣的是，与依法韦伦组以及多替拉韦/FTC/TAF 组相比，多替拉韦/FTC/TDF 组在10年内患上糖尿病的风险较低。但我认为，总体而言，这些数据再次表明这种体重增加确实会产生某些代谢后果，而且我们确实看到了 TAF 和 TDF 之间的差异。
换药研究也让我们了解到抗逆转录病毒疗法对体重增加的影响。OPERA 研究是一项观察性研究，研究了将 TDF 换成 TAF 的影响，在此期间，患者治疗方案的其他部分保持不变。因此，在这个队列中，患者使用 INSTI、NNRTI 或增强型 PI 作为他们的第三种药物，然后在左下角图表 X 轴上的时间点0时，患者将 TDF 换成 TAF。我们看到，在将 TDF 换成 TAF 后，所有组别的体重都增加了。接受整合酶抑制剂的整合酶患者组的体重确实增加了，但所有试验组的体重都增加了。我想，这项研究的令人欣慰之处在于，在大约9个月后，体重增加就稳定下来了。
这是个较新的换药研究，再次审视了改变抗逆转录病毒疗法对体重增加的影响。这是一项观察性研究，研究了病毒已受到抑制的患者，然后换用新的整合酶抑制剂并观察12个月以了解这对体重增加有何影响。研究人员做了非常全面的多变量分析，他们考虑到了各种不同的患者特征，也考虑到了以前和现在使用的药物种类，然后考虑到了患者是否将 TDF 换成了 TAF。
在考虑到了所有这些因素后，他们发现，无论患者换成哪种 INSTI，体重增加其实并没有任何差别。但如右图的顶部所示，他们确实发现，与未将 TDF 换成 TAF 的患者相比，将 TDF 换成 TAF 的患者体重增加得明显更多。
所以我们仍然不知道真实情况。正如 Joe 所提到的，是 TAF 导致了体重增加呢，还是没有 TDF 导致了体重增加呢？这是在2020年 IDWeek 上发表的优秀研究成果，它试图弄清楚这个问题。这是另一项观察性研究，它研究了将 TDF 换成 TAF 或将阿巴卡韦换成 TAF 的患者，并观察了随后一年的体重增加量。
现在值得注意的是：14%将 TDF 换成 TAF的患者以及85%将阿巴卡韦换成TAF的患者也换用了其整合酶抑制剂。在药物敏感性分析中，研究人员尽力考虑了这个因素。但如左侧所示，我们看到，与将阿巴卡韦换成 TAF 的患者相比，将 TDF 换成 TAF 的橙色患者的体重增加更明显，而且在考虑到患者先前使用和后来改用的整合酶抑制剂之后，这个结论仍然成立。
因此，我认为这在某种程度上再次强调了以下观点：也许根本就不是 TAF 导致了体重增加，而是 TDF 缺失导致了体重增加，TDF 也许具备减轻体重的特性。所以，我想知道，Joe，根据这些数据，对于那些开始治疗的患者或已在治疗中增加了体重的患者，你是否会改变NRTI疗法？
Eron：如果我们回想案例中的那个患者，就是那个担心体重和糖尿病的年轻女士，一年之前，我会明确地向她提供基于 TAF 的方案。但今天，我想我至少会考虑多替拉韦/TDF/FTC，这出于好几个原因。有个原因就是，也许 TDF 具备若干抑制体重增长的作用，也可能不使用 TAF 会在某种程度上避免体重增加。还有个原因就是，你刚才提到了 ADVANCE 研究中发现的非常奇特的结果，即开始使用多替拉韦/TDF/FTC 的参与者预计发生糖尿病的风险最低。因此，我实际上会更慎重地考虑这个问题。
你可能已经注意到，两年前的 IAS-USA 指南中推荐的是 TAF、TAF、TAF、TAF、TAF，我们当时不推荐将TDF 作为初期疗法。而在2020年的指南中，我们实际上在说，多替拉韦可以和 TAF 或 TDF 联用，这已有所不同。显然，你不能联用比克替拉韦与 TDF，因为只有固定剂量的组合才有效。所以我始终在思考这个问题。
事实上，我今天有个病例，这位男性患者体重增加了很多，肾功能正常，非常活跃，我还没有得到 DXA 扫描结果，但他的骨骼结构可能很正常。我正在考虑让他从基于 TAF 的第二代整合酶疗法转向 TDF。我没有经常这样做，但现在肯定在考虑这个问题。像展示的这些数据正在说服我，我也许应该考虑这个问题。
Wooten：我和你的情况完全相同，只有少数几位患者，我想过让他们将 TAF 换成 TDF。同样，鉴于所有这些优点，我未必要换用整合酶，然后只需要监测肾脏和骨骼的毒性。
Wooten：
那么，指南是如何看待体重增加和抗逆转录病毒疗法的呢？嗯，它们无疑承认，体重增加尤其与我们的第二代整合酶抑制剂有关，而且与 TDF 相比，与 TAF 相关的体重增加更多。我们此前没有谈到这个话题，但与依法韦伦相比，多拉韦林引起的体重增加病例也更多。我认为，有新的数据表明，这种体重增加在代谢后果和毒性方面具有重大临床意义。现在有个没有解决的重大问题就是，说真的，对于那些体重增加和代谢并发症风险非常高的患者，我们是否开始使用不同于目前推荐的方案，还有我们是否应该让使用整合酶抑制剂和含 TAF 治疗方案的患者在体重大幅增加后换成其他治疗方案？我们还没有这些问题的答案，但我认为研究人员正在积极地研究这些领域，我们很快就会得到数据，这将有助于指导我们的实践。
现在，我们回到最近确诊的那位28岁女士身上。她开始接受多替拉韦/FTC/TDF 治疗，9个月后她来复诊，因为她想怀孕。
因此，我们来看看关于孕期以及有生育能力的患者使用多替拉韦的数据和最新指南。你们都记得 Tsepamo 研究，这项研究审视了博茨瓦纳患者的婴儿生育结果，并比较了不同的治疗方案和神经管畸形的风险。你记得2018年有个计划外的分析活动，其结果非常出乎意料，与不含多替拉韦的治疗方案相比，从统计结果来看，受孕时服用多替拉韦的女性明显更有可能生育出神经管畸形的婴儿。因此，这是相当大的冲击，也改变了有关首选方案的指南，它不再将多替拉韦作为这些女性的首选方案。
此后搜集了更多数据并再次发表于2019年3月，我们再次看到，与接受不含多替拉韦的治疗方案的女性相比，在接受多替拉韦时受孕的妇女有更高的神经管畸形风险，但这种风险差别比此前在2018年所报告的结果要小很多。2018年报告的患病率差异为0.82%，而根据2019年的最新数据，这种差异要低得多，只有0.2%。然后2020年4月提供了更多的最新数据，这为我们目前的指南提供了参考。
这是2020年4月提交的最新数据，它表明，将受孕时服用多替拉韦的女性与使用不含多替拉韦方案的女性相比，就神经管畸形的风险而言，两者之间不再具备统计学意义上的显著差异。当你将使用多替拉韦的女性与使用依法韦伦的女性进行比较时，仍然存在略略更高的风险并且具备统计学意义上的显著差别，但这种风险非常、非常、非常小。
因此，我认为，如果你将所有这些信息汇集起来，研究多替拉韦在病毒抑制、病毒抑制率、耐受性以及不需要换成其他治疗方案的优势，并考虑到它在神经管畸形方面非常、非常小的风险，你就会发现，这确实提示我们该如何再次更改指南，如今将多替拉韦重新作为孕期和备孕女性的首选方案。这真的是个好事，因为这意味着我们可以向具备生育能力的女性多提供1种治疗方案。
我想知道，Joe，就使用多替拉韦来治疗具备生育能力的女性而言，你在实践中是怎么做的？
Eron：是的，我认为事情就像你说的这样。而且它让事情变得简单多了。因为我们非常想让我们所有的患者开始使用第二代整合酶抑制剂，而对于那些打算怀孕或者没有采取有效避孕措施但不确定能否怀孕的女性来说，这真的让事情变得简单多了。我认为 Tsepamo 小组在继续收集和报告数据方面做得非常出色。患者想要知道 TAF 在孕期的效果？我认为，说真的，我们正在了解更多这方面的情况。关于 TAF 的指南还没有做出修改，但它们正在发生变化。因此，现在，我会像治疗这位年轻女士这样，使用TDF/FTC和多替拉韦，而且我会继续使用，不会心存任何疑虑。
Wooten：太好了！呃，现在我们来总结这部分的内容，并谈谈几个重要的结论。大家都知道，对于未接受过治疗的患者，其初期首选方案包括非增强型整合酶抑制剂和 NRTI。我们已经谈到了整合酶抑制剂和体重增加，以及现在出现的代谢并发症和毒副作用，还有与 TDF 相比，使用TAF 的体重增加更多。我认为我们现在需要两害相权取其轻，是选择与 TAF 相关的体重增加呢，还是选择与TDF 相关的已知骨骼和肾脏毒性呢，我们目前已有很多与 TDF 相关的数据。最后，令人欣慰的是，指南已经更新，现在我们可以针对孕妇和有生育能力的妇女使用多替拉韦。
因此，我想我们将进入下个环节，着重讨论因为耐受性问题而换用抗逆转录病毒疗法。
我们首先来看个案例。这是一位66岁的 HIV 感染者，他的病毒受到了抑制。他大约在10年前被诊断出来。当时，他最初开始服用依法韦伦/FTC/TDF。自从开始治疗以来，他的病毒受到了抑制。但两年前，医生给他换成了比克替拉韦/FTC/TAF。而在这次换药后，他的体重增加了52磅，因而他的高血压、高脂血症和糖尿病更加难以控制。这里列出了他的用药情况。他将体重增加归因于抗逆转录病毒疗法的改变，因为他没有改变饮食和运动习惯。他的化验结果列在右侧。他的 CD4 是576。病毒已受到抑制，他对乙肝有免疫力。他的 BMI 现在是35，他的 HIV 基线基因型没有发生耐药性突变。这里列出了他的血红蛋白 A1c 和肌酐。
因此，我们来谈谈其中的若干治疗方案。我不认为这个问题存在正确的答案，但我们来谈谈若干数据，以便在此处有可能改变疗法。从指南中可以看出，当人体的病毒受到抑制时，出于几个原因，可以考虑更换抗逆转录病毒疗法，其中有个原因是为了提高耐受性或减少毒副作用。在这里，我们认为他的体重增加有可能就是与他目前的抗逆转录病毒治疗有关的毒副作用。
那么，让他改用多替拉韦/3TC这种方案会怎么样呢？TANGO 试验研究了这种方法，该试验是个随机对照试验。在试验中，患者体内的病毒已被含有 TAF 的三药治疗抑制住了。患者被随机分组，要么继续沿用目前的治疗方案，要么就改用多替拉韦/3TC。我想强调的是，感染慢性乙肝或以前抗病毒失败或对 NRTI 或 INSTI 有耐药性的患者被排除在这项研究之外。因此，患者要么就继续接受他们目前的治疗，要么就随机接受多替拉韦/3TC。就抗病毒失败的主要结果而言，多替拉韦/3TC满足了非劣效性界值，因此这两种方案在抗病毒疗效方面基本上很相近。
但是，如果我们改变这名患者的疗法，试着看看这是否会改善他的体重呢？如果你将改用多替拉韦/3TC的病人与继续使用含TAF的三药物方案的患者进行对比，并研究两者之间的体重和 BMI 的变化，不幸的是，你会发现，体重增加没有差别。这与我们在 GEMINI 研究中看到的多替拉韦/3TC 的结果很相似。有趣的是，那些被换成多替拉韦/3TC 的患者的血脂状况更佳，所以这是个值得考虑的问题。
那么，如果给患者换成多拉韦林/FTC/TAF或多拉韦林/FTC/TDF，甚至为病人换成增强型PI呢？我们还没有相关数据以表明这些方法是否有效，但我想向你们介绍两项很快就要进行的试验，它们将帮助我们回答其中的若干问题，也许还能指导我们如何控制体重增加。
左侧显示了 Do IT 试验的示意图，该试验将招募使用含整合酶方案以及 TAF 来抑制病毒的患者，他们的 BMI 已经升高，已在无意中增加了体重。这些患者将被随机分组，要么继续使用他们目前的治疗方案，要么改用多拉韦林/FTC/TAF或多拉韦林/3TC/TDF。然后，在主要端点，将会研究在此期间的体重变化。
同样，DEFINE 研究将审视在使用整合酶抑制剂和含 TAF方 案以后 BMI 升高的患者，这些患者的体重在无意中增加了，他们将被随机分组，要么继续使用他们目前的方案，要么开始使用达芦那韦/考比司他/FTC/TAF。同样，在主要端点，将会审视研究期内的体重变化。因此，我认为我们会得到若干非常有益的信息，这些信息有望帮助我们了解这些换药方案是否有利于控制体重变化。
因此，我们将转向案例3，研究药物之间的相互作用。
这里，我们有位46岁的男性 HIV 感染者，他最初的治疗方案是利匹韦林/FTC/TDF，自从被诊断出来以后，他就一直在使用这个方案并且抑制了病毒。但现在他出现了胃食管反流病，需要每天服用质子泵抑制剂。在门诊他还告诉医生，他真的厌倦了每天服药。他极其遵从医嘱，每天都服药，但他不喜欢每天都想起他患有艾滋病，他想知道他是否可以使用其他治疗方案。
他的化验结果数据显示在右侧。他的 CD4 是412。病毒载量已检测不到。他是乙肝非免疫者/非感染者。他的 HIV 耐药性基线测试显示没有耐药性突变。
我还是认为不存在正确的答案，但我们来谈谈相关数据，以便支持其中的某些换药方案。同样根据指南，换用抗逆转录病毒疗法的原因包括防止或减轻药物与药物或药物与食物之间的相互作用。
因此，我只想提醒大家，利匹韦林和质子泵抑制剂联用是用药中的禁忌。记住，利匹韦林需要在胃的酸性环境才能被妥善地吸收。你可以将利匹韦林与抗酸剂和 H2 受体阻滞剂同时服用，但你必须遵守该表中显示的时间表来这样做。但不建议与质子泵抑制剂联合服用。所以，无疑需要改变这名患者的抗逆转录病毒疗法，因为他现在每天都在服用质子泵抑制剂，而这不能与利匹韦林同时服用。
给他换成含多拉韦林的治疗方案会怎么样呢？因为我喜欢将多拉韦林视为经过改进的新版利匹韦林，它不存在需要酸性胃环境才能吸收的问题，而且你可以同时服用质子泵抑制剂和多拉韦林。
因此，DRIVE-SHIFT 研究恰恰顾及了这种情况，选择了在基线抗逆转录病毒治疗中病毒已被的患者，他们被随机分组，要么继续接受基准治疗，要么就改用多拉韦林/3TC/TDF。就抑制病毒的主要结果而言，含有多拉韦林的方案符合非劣效标准，表明这两种策略具有同等效力。由于我们一直在讨论体重问题，这里包括了体重数据，显示继续使用原治疗方案的患者与改用含多拉韦林方案的患者之间在体重变化方面确实没有差别。因此，对于这名患者来说，这是个可选方案，而且不会与质子泵抑制剂发生药物之间的相互作用。
但请记住，这位患者还说他非常厌倦了每天吃药，具有我所说的药物疲劳症。因此，指南中关于换药的另一个原因就是简化治疗方案，减少药片服用量，或者，如果你认为药物疲劳症是个耐受性问题，这也是考虑换药的另一个原因。我们以往没有为具有药物疲劳症的患者提供可选方案，但FDA最近批准了长效卡博特韦/利匹韦林，这是非常可喜的事情。那么，如果将其作为这名病人的治疗方案会怎么样？我只想指出，对于这种长效卡博特韦加利匹韦林治疗方案，注射用利匹韦林与质子泵抑制剂联用并不会形成用药禁忌，因为你不是通过胃吸收利匹韦林，而是通过注射。
因此，ATLAS 研究恰恰顾及了这种情况，即让通过目前的治疗方案来抑制病毒的患者换药，随机让他们继续接受目前的治疗，或者改用长效卡博特韦/利匹韦林注射疗法，每4周进行一次治疗。而这发生在为期4周的口服引导期之后，在这4周的引导期内，患者会服用口服卡博特韦和口服利匹韦林。就抗病毒失败的主要结果而言，各组之间没有差异。因此对于案例的这种情况，这是很好的选择和办法。
我认为，说真的，ATLAS-2M 解决了这个问题以及4周与8周对比的问题。参加 ATLAS 的患者获准继续参加ATLAS-2M研究，他们被随机分组，要么继续每4周注射一次，要么改成每8周注射一次长效卡博特韦和利匹韦林。对比这两种不同的方法，你会再次发现，这两组在抗病毒失败方面的主要结果也是相同的，非常相似。
如果你去研究患者对这个方案的喜好程度，当然，他们更喜欢，因为他们选择参加这项研究，他们更喜欢长效注射疗法，而不是口服疗法。当然，毫不奇怪，与每4周的用药方案相比，他们更喜欢每8周的治疗方案。我只想强调，在每组中都有少量的抗病毒失败；数字非常小。但当病人治疗失败时，这往往是因为耐药性而失败。这种情况并不是经常发生，但需要留意。
然后，我最后想要指出的是，不知道你是否记得这个案例强调了患者对乙肝没有免疫力。因此，当你考虑让病人换成长效卡博特韦/利匹韦林这样的治疗方案时，你当然要确保他们没有感染慢性乙肝，然后再让他们放弃含有替诺福韦的治疗方案。如果他们对乙肝没有免疫力，你可能需要去给他们接种疫苗。
现在，我想再次请你来讲讲，Joe，如何管理患有多种并发症的患者的抗逆转录病毒治疗。
Eron：好的，谢谢你。我们的最后这个案例也是一个通过治疗抑制了病毒的患者。她是个66岁的女性。接受过治疗。她以前接受过多种治疗方案，但没有抗病毒失败的记录。她在使用达芦那韦/利托那韦加FTC/TDF治疗时，病毒受到了抑制。而她的血清肌酐正在上升。她患有1期高血压，所以她的收缩压略略升高，同时她患有前期糖尿病，显然空腹血糖远远超过 100。
她的其他参数都很正常。她的 CD4 很好，病毒载量受到了抑制，对乙肝有免疫力。她的 BMI 只有19，所以她实际上很瘦。按照美国标准，这实际上是正常的 BMI。她以前没有耐药性记录，基线耐药性基因型没有耐药性突变。她的肌酐清除率现在是62。AST 和其他化验结果都正常。
EMERALD 研究评估了病毒受到抑制的患者将增强型 PI 和 FTC/TDF 换成单一药片达芦那韦/考比司他/FTC/TAF 以后的情况。这项特定的研究是随机的开放性试验，相关患者在使用达芦那韦以后没有出现抗病毒失败的现象。实际上，他们以前可能已经有过抗病毒失败的经历，所以这与许多换药研究不同。他们只是没有任何达芦那韦的RAM。这项研究分成了两个对照组，一组患者立即换药，另外一组患者则继续使用基线增强型 PI 与 TDF，然后在48周时换药。从病毒学来说，毫不奇怪，这确实是非常安全的做法。参与该研究的患者体内的病毒仍然受到了抑制。并且没有出现新的耐药性突变。
然后，在右侧，它研究了肾功能的情况。你知道，接受 TAF 治疗的患者的肌酐清除率下降更多，他们的血清肌酐较为稳定。如果你使用胱抑素 C 来观察，它可以考比司他的影响，因此，你可以看到他们的肌酐非常稳定。而且，随着时间的推移，尿蛋白的分泌情况得到了改善，在延迟换药组中也得到了改善。因此，对于那些需要使用增强型PI以维持抑制效果和稳定肾功能的患者来说，这同样是个安全的换药方案。对于这位患有糖尿病和肌酐下降的女性来说，这非常重要。
她现在使用达芦那韦/考比司他/FTC/TAF，病毒受到了抑制。但现在她的 CKD 恶化了。她的血压仍然控制得相当好，患有前期糖尿病，但或许因为她的高血压，她的前期尿病也许已经迈向糖尿病，肌酐现在已经下降了。非常接近30毫升/分钟的临界值。在这种情况下，针对那些仍未接受透析但肾功能已恶化到第三阶段的患者，我们没有良好的 TAF 数据。所以，我们现在的情况有点麻烦。
那么，我们可以采取哪些潜在的换药方案呢？Darcy 已经向我们谈到了 TANGO 研究。那是一种换药方案，即从基于 TAF 的治疗方案转向多替拉韦/3TC。从抗病毒效果看说，这是非常好的。正如你所说，两种治疗方案都很好。有些情况表明，改用多替拉韦/3TC 并放弃 TAF 是更好的做法。HOMA-IR 有所改善，它衡量了胰岛素阻抗。另外，当你研究使用未增强型治疗方案的患者的代谢综合症风险时，你会发现，它并不显著，但它表明多替拉韦/3TC更优。现在，在这项特殊的研究中，它是固定剂量的组合，但显然对于这位女士来说，你可能必须调整 3TC 的剂量，而且她可能无法服用单一药片。
还有个方法可能就是让她完全放弃核苷类药物。SWORD 研究调查了以前未经历抗病毒失败的患者服用多替拉韦/利匹韦林的情况。这是个非常大的系列研究，共有两项研究，基本上来说，就长期维持病毒抑制效果而言，改用多替拉韦/利匹韦林以后是同样出色的。在近1000人中，只有10人（或1%）被确认为抗病毒失败，其中3人确实产生了某些 NNRTI 耐药性——不是整合酶耐药性，而是 NNRTI 耐药性。所以这不是完美的治疗方案，但3/1000是个非常小的数字。而且在肾功能不全的情况下，这两种药物都不需要进行调整。因此，这可能是对这位女士有效的换药方案，尤其是我们知道她从未出现过抗病毒失败，而且她在基线时也没有耐药性突变的记录。
在这项研究中，毫不奇怪的是，有些接受增强疗法的患者放弃增强型疗法和放弃 基于TDF 的疗法的换药方案对于改善骨骼和血脂指数都具有重大的成效。因此，在这种情况下，两者都有优势。
Darcy 刚刚谈到的长效注射用 CAB LA、长效卡博特韦和长效利匹韦林的情况如何？很明显，这两种方案都不经过肾脏排泄，也许这对这位患者来说是合理的治疗方案。这些数据研究了白蛋白/肌酐比值或尿蛋白/肌酐比值。通过尿蛋白/肌酐比值，你无疑可以看到，就如这张图表所示，放弃TDF治疗方案当然会带来若干改善，而且随着时间的推移显然没有恶化。显然，如果你不使用TDF，真的没有任何区别。因此，我认为这位女士有几种选择。
Darcy，这位女士的肌酐清除率现在达到30而病毒被长期抑制，并且她正在使用基于 TAF 的固定剂量方案，对此，你会怎么办？
Wooten：对，我想我会让她换药，如果她喜欢继续用药，我倾向于多替拉韦/利匹韦林。但如果她对长效注射方案更感兴趣，那么我会考虑长效注射的 CAB/利匹韦林方案。我认为这两种方案都是不错的选择。我要再次说，终于可以为这些多种并发症患者提供更多的选择了，这真是太好了。
Eron：我同意你的看法。我想，如果她想继续吃药，而不想进行肌肉注射，我会为她选择多替拉韦/利匹韦林。我们没有谈及药物之间相互作用的可能性，但你已经非常清楚地概括了这个话题。所以我认为这是个合理的选择。而且，你知道，也许她已经厌倦了服用 HIV 药物。她正在服用其他药，但有时候，HIV 药片对他们来说确实非常不同。说真的，每天早上起床或晚上睡觉时服药都会提醒他们患有 HIV，有些病人即便正在服用其他药物，也不想服用 HIV 药片，我认为这个现象很意味，也是合情合理的。
毫不奇怪，正如我们在 SWORD 研究中所看到的，将 TDF 换成长效 CAB 和卡博特韦以及利匹韦林也能改善其中的某些骨骼指标。
也就是说，长效 CAB 和利匹韦林似乎能够很好地改善肾脏和骨骼指标。你是否已经开始考虑如何将这种注射剂引入你的诊所中，Darcy？
Wooten：对， 我想，经过FDA 批准以后，马上就有了患者要求使用这种药物。我们正努力在诊所中实施的最重要措施就是建立良好的患者登记和跟踪系统。因为我们最大的担忧是，如果他们错过了某次注射，我们就需要有非常严格的计划来帮助他们。无论是通过口服空档期药物还是治疗或其他什么，就是说，让他们尽早接受下次的剂量，宜早不宜迟。
因此，要能够真正跟踪病人的下次用药时间，这样我们就可以确保他们已经收到提醒电话，不会错过预约就诊。这是我们始终在努力解决的最大问题。因为我认为，如果患者错过了用药时间，考虑到这些治疗方案会被延误，如果他们没有使用其他药物来度过空档期，患者就真的会遇到这些亚治疗水平的风险，然后可能会产生耐药性。因此，在开始临床上推广这种方案时，这是我们最关心的事情。
Eron：
是的，我完全同意。我认为这也有 COVID 的影响。有些患者现在确实不愿意每月前来就诊。随着我们有望遏制 COVID，我们也将能够实施这种长效注射疗法，许多患者实际上都在询问这种疗法。
现在，我们来总结一下本课程后半部分的主要结论。有多种换药策略可以提高耐受性和/或减少毒性并被证明可以维持抗病毒疗效。我们知道，将基于 TAF 的治疗方案换成多替拉韦/3TC 以后能够出色地抑制病毒，并能改善血脂和胰岛素指标。而将基于 TDF 的治疗方案换成多替拉韦/利匹韦林和达芦那韦/考比西他/FTC/TAF 或长效 CAB 和利匹韦林的组合也能改善肾脏和骨骼指标。我认为，我们确实有能力根据患者的生活为其制定最简单、最安全、最有效的治疗方案。非常感谢！
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