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扩大艾滋病毒预防:新型暴露前预防(PrEP)策略助力终结艾滋病疫情

Gregory Huhn, 医学博士, 公共卫生硕士

副教授
传染病系

拉什大学医学中心
主治医师
传染病部门

库克县卫生局
伊利诺伊州芝加哥


Gregory Huhn,医学博士,公共卫生硕士,披露在其研究中曾得到吉利德科学、杨森制药、礼来、Proteus数码健康以及ViiV公司提供的资金支持;他曾获得来自杨森和礼来的咨询费用,并且曾在吉利德科学、杨森和ViiV的咨询委员会和专门小组内任职。


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发布日期: 2020 年 12 月 7 日

为了实现全美终结艾滋病流行的目标,美国采取的最重要的公共卫生举措之一就是扩大暴露前预防用药(PrEP)的可及性和接受程度。具体目标是到2025年在高危人群中将PrEP的使用提高至少50%。在我们即将接近这个十年目标的时间中点之际,我们迄今为止取得了哪些进展呢?

目前,美国有120万符合PrEP使用条件并可能受益的人群,其中只有18%的人正在服用。此外,尽管黑人和西班牙裔占全美新增感染人数的69%,那些首次启动PrEP治疗的大多是白人(占比66%)。因此,在首次启动PrEP的服药人群中,存在某些人群占比过少的现象,这也提醒我们艾滋病的预防项目应重点针对当地情况,采取发现即干预的策略使得更多高危人群能够被纳入进来,这是实现全美“终结艾滋病流行”目标的一个必要环节。

DISCOVER临床试验:FTC/TAF vs FTC/TDF (恩曲他滨/丙酚替诺福韦 vs恩曲他滨/替诺福韦)

基于替诺福韦的PrEP,联合恩曲他滨(FTC)和丙酚替诺福韦(TAF)的用药方案,我们已经获得了该组用药的最新数据和情况进展。该方案是根据DISCOVER三期的试验数据在2019年10月获得许可的。

DISCOVER试验是一项国际性、随机、双盲、直接比较试验,用来比较FTC/TAF和FTC/TDF在具有HIV感染高风险性的顺性别男男性行为人群以及变性女性中预防HIV传播的效果。这项研究利用了TAF的几项优势,包括降低对骨骼和肾脏安全的脱靶效应,以及达到二磷酸替诺福韦的稳定活性浓度时吸收率更有效(FTC/TAF水平比FTC/TDF大概高6倍)。FTC/TAF具有更快的药代动力学,在1-2小时内血液中有效浓度就达到了90%的目标阈值,相较之下,FTC/TDF达到这个阈值则需要3-4次每日给药。

在DISCOVER的最新分析中,FTC/TAF在96周保持了非劣效性。非劣效性界值设在了1.62,即此前3项男男性行为人群随机对照试验中使用FTC/TDF效果的50%。96周时,FTC/TAF组发生了7例HIV感染,而FTC/TDF组有15例。除去5例基线时的疑似感染病例,发病率比值(IRR)为0.54,FTC/TAF结果更为有效;这一数字在非劣效性标准之内,与48周主要分析得出的0.55发病率比值可比。预防失败感染病例多数是由于低依从性(每周少于两次服药)造成的。

这些最新数据进一步证明了FTC/TAF是预防艾滋病毒传播的高效手段,尤其是对于可能存在肾脏功能不全或骨骼矿物质密度降低的风险人群以及患有肾脏或骨骼疾病的人群。需要指出的是,DISCOVER临床试验的参与人群中84%为白人,只有9%的黑人,所以该试验的参与人群不能代表美国新增HIV感染者人群的种族分布。此外,我想说的是对于大多数人群,包括没有肾脏和骨骼安全问题的人群,以及顺性女性人群中,FTC/TDF仍然是预防艾滋病毒感染的标准措施。对于顺性女性人群我们目前没有FTC/TAF疗效的有关数据,不过多项研究正在进行当中。

按需服用PrEP

与每日服用PrEP药物不同,按需服用PrEP主要针对偶尔发生的高危性接触,在性接触前后可以服用预防。个体在发生性行为前2-24小时服用2粒FTC/TDF,然后第一次服药之后的24小时服用一粒,第一次服药之后48小时再最后服用一粒。按需PrEP主要由美国境外的咨询委员会推荐,并没有得到美国卫生及公众服务部(DHHS)的完全认可。这种方法为偶尔发生性接触的男男性行为者和其他可以提前计划性行为的人群提供了HIV预防的扩展工具。事实上,美国国际抗病毒协会和世界卫生组织也认可在上述情况下采取这种预防方法。我需要强调指出的是按需服用PrEP不应作为以下人群的预防方法,包括高风险的异性恋男性和女性,变性男性和女性,吸毒人群,或者乙肝患者,因为对于这些人群我们目前没有相关数据证明药物的有效性。

HPTN 083: 长效注射CAB针剂 vs 与每日口服FTC/TDF

如果能够在一定程度上坚持服药,至少每周四次,那么每日口服型的PrEP药物非常有效。但是,当我们希望改善PrEP服药的预防成效时,其中一个目标就是降低几乎每日服药的要求。因此有了现在的整合酶抑制剂卡博格韦(CAB),这是一种长效针剂,其预防感染的有效性正处于评估中。

国际随机双盲研究HPTN 083的二期b/三期试验比较了长效卡博格韦注射针剂和每日口服FTC/TDF在男男性行为和变性女性高危感染人群中预防艾滋病毒传播的效果。

很重要的一点是,HPTN 083项目的研究人员在招募入组人群时特别关注了以前口服PrEP临床试验中未被充分代表的人群。比如,他们设置了黑人与三十岁以下的入组者需达到占比50%的招募目标。这是一项非常重要的考虑。基于我从CDC的培训中学到的经验,流行病研究是直接指导干预行动的。只有当我们理解了疾病在社区中造成的负担,我们才能评估那些专门为解决高危人群不同挑战的干预手段,探究其是否有效、安全以及具体实施如何。在HPTN 083的研究中,这些预先设定的入组标准均得以实现,黑人入组者占美国样本49.7%,研究对象的中位年龄为26岁。

在中期分析中,当达到25%的试验终点时,数据和安全监查委员会(DSMB)即建议终止研究,因为已经超过预先设定的研究预期指标。卡博格韦注射组的新增感染人数相对于FTC/TDF组减少了66%(13例vs 39例),存在统计学显著性差异,卡博格韦优效性得到了证明。

我们还在等待关于卡博格韦组预防失败病例的深入分析。据我们已知的信息,有2例感染发生在基线,另5例感染是与服药依从性低有关。至于其他在本试验中表现出高依从性的预防失败的病例,目前仍不清楚是否与耐药性、研究对象个体因素等有关。由于新冠病毒疫情引起的报告延迟,我们仍在等待数据来解决这些疑问。

然而,从全面的角度来看待这个问题,卡博格韦组2200个参与者中只有13例感染这一事实非常重要。这一临床试验完全达到了试验目的,我很高兴看到数据和安全监查委员会做了揭盲,并且将卡博格韦向所有入组者开放。

HPTN 084:长效卡博格韦在顺性别女性中的效果

继续注射长效卡博格韦的话题,三期HPTN 084研究正在评估注射长效卡博格韦与口服FTC/TDF在撒哈拉以南非洲地区顺性别女性人群中的疗效。临床试验在三月至六月间因为新冠病毒的影响暂停了一段时间后现已完成试验入组的招募工作。

五月,数据和安全监查委员会研究了最新数据并建议继续该项研究,并且告知了所有试验参与者HPTN083的研究结果,鼓励他们继续参与试验。我们将从这项试验的研究结果中判别长效卡博格韦是否可以在顺性别女性人群中预防艾滋病毒感染。因为女性感染艾滋病毒的途径不同,并且药代动力学方面存在差异,我们无法从HPTN 083的试验数据中进行外推延展。此外,该项试验还将收集育龄女性的安全数据,并有可能获取在参与试验期间怀孕女性的药代动力学数据。

长效卡博格韦在青少年人群中的效果

最后,还有两项研究正在进行中,主要针对长效卡博格韦在青少年人群中的预防效果。HPTN 083-01和HPTN 084-01正在三个美国国内城市(芝加哥、波士顿、孟菲斯)和三个国际城市(约翰内斯堡、哈拉雷和坎帕拉)招募目前没有接受PrEP的18岁以下青少年。同HPTN 084研究一样,我们也非常期待这两项研究能在2021年提供更多有关艾滋病预防用药的信息。

总结

总之,我们通过开发新型PrEP方案、在扩大PrEP覆盖面方面取得了令人鼓舞的进展。这些创新非常重要,因为如果我们只采用每日口服的PrEP方法,将很难扩大使用面。事实上,在为高危艾滋病毒感染人群和寻求PrEP方法的患者提供治疗的医护人员中,有70%的人表示他们的患者中25-50%会选用长效制剂。

您的想法?

您是否期待将长效卡博格韦纳入您的艾滋病毒预防实践中?请回答以下问题并发表评论参与讨论。关于更多艾滋病毒预防、治疗以及有关新冠病毒的相关讨论,请下载幻灯片并观看我们最新的艾滋病年度更新研讨会上的视频。

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