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为什么脂质体两性霉素 B 治疗 HIV 相关隐球菌脑膜炎与亚洲

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Chien-Ching Hung, 医学博士,哲学博士

主治医师,内科
国立台湾大学医院
教授和主任热带医学与寄生虫学系
医学教授
国立台湾大学医学院
台湾


Chien-Ching Hung(医学博士,哲学博士)透露,他已获得 Gilead Sciences、Merck 和 ViiV 的研究支持资金,并曾担任 Gilead Sciences 的顾问和发言人。


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发布日期: 2021 年 09 月 16 日

我认为,在 2021 年国际艾滋病协会 (IAS) 艾滋病毒科学会议上介绍的所有杰出研究中,使用基于单一高剂量脂质体两性霉素 (LAmB) 的 HIV 相关隐球菌脑膜炎 (CM) 治疗的 AMBITION-cm 试验是对亚洲、台湾和全球最重要和最相关的研究。

定义问题
2014 年,CD4+细胞计数< 100 个细胞/mm3 的 HIV 感染者的隐球菌感染率为6%。CM 导致的死亡占全球 AIDS 相关死亡病例的 15% 至 20%,其中 75% 的死亡发生在撒哈拉以南非洲地区。在亚太地区,每年的全球 CM 疾病负担估计为 43,200 例,占全球约 223,000 例 CM 病例的很大一部分。

AMBITION-cm
III 期 AMBITION-cm试验中,从撒哈拉以南非洲 5 个国家的 6 家大型转诊医院招募了感染 HIV 且 CM 首次发作的患者。Lawrence 及其同事将患者随机分配,接受单次高剂量LAmB 和 14 天高剂量氟康唑(1200 mg/天)加氟胞嘧啶(100 mg/kg/天)(3 药物 LAmB 组)或 7 天一个疗程的两性霉素 B (AmB) 脱氧胆酸盐(1 mg/kg/天)加氟胞嘧啶(100 mg/kg/天),然后是氟康唑(1200 mg/天),持续 7 天(2 药物 AmB 组)。假设含 LAmB 的方案不劣于 7 天一个疗程的含 AmB 脱氧胆酸盐的方案。

疗效与安全性
在开始抗真菌治疗后 4-6 周开始抗逆转录病毒治疗。10 周时,单剂量 LAmB 组的全因死亡率为 24.8%,而 AmB 组为 28.7%。两种方案都显示出相似的早期杀真菌活性(LAmB 为 -0.4,AmB 为 -0.42 log10 )。LAmB 组在血红蛋白平均变化、血清肌酐平均变化百分比和低钾血症方面具有更好的安全性。LAmB 组的需要抗生素治疗的血栓性静脉炎的发生率也明显降低。

研究人员得出结论,单次高剂量 LAmB 加氟胞嘧啶加高剂量氟康唑优于 7 天一个疗程的常规 AmB 加氟胞嘧啶,然后是 7 天一个疗程的氟康唑。2 周一个疗程的 AmB 脱氧胆酸盐加氟胞嘧啶曾经是感染或未感染 HIV 的 CM 患者的标准抗真菌治疗。然而,AmB 脱氧胆酸盐需要长时间静脉给药,并可能导致多种不良事件,如静脉炎(可导致继发感染)、严重贫血、低钾血症、低镁血症和肾功能损害。我认为,这项研究的结果表明 LAmB 可以预防或降低这些毒性的风险,并在 CM 治疗中提供类似或更好的疗效。

研究局限性
虽然这项研究具有高度相关性,并将改变台湾和大多数亚太国家的 CM 治疗范式,但该研究存在一些局限性。我认为,我们应关注这两组的 25% 或 29% 的极高全因死亡率。在资源有限的环境中,例如在撒哈拉以南非洲地区,需要改进医疗机构中 HIV 相关 CM 的早期诊断和相应管理。虽然 CM 可能是高死亡率的主要原因,但死亡率可能是由伴随感染或治疗剂给药引起的并发症导致的。我们将不得不等待完整的研究结果,以了解死亡原因以及任一组是否有任何 CM 复发。 

此外,LAmB 的成本也是一项主要关切。单次高剂量 LAmB 的成本可能是传统 AmB 的 10-20 倍。出于这个原因,我相信在不久的将来,传统 AmB 仍将是大多数亚洲国家 CM 抗真菌治疗的基础。研究人员确实计划比较每种方案的成本,以了解单一高剂量 LAmB 方案在资源有限的环境中是否具有成本效益。但是,有关成本效益的数据并未在 IAS 展示。

LAmB 治疗 ICP 升高?
在台湾,我们通常给 CM 患者,特别是感染 HIV 的患者,给予 AmB 脱氧胆酸盐(0.7-1.0 mg/kg/天)加氟胞嘧啶(100 mg/kg/天)。鉴于台湾的 HIV 和 CM 患者经常出现非常高的 ICP,通常需要腰椎穿刺 (LP) 手术来缓解升高的 ICP。此外,LP 用于 CM 的诊断。务必要注意的是,我们的一般人群认为 LP 程序对他们的健康有害。因此,通常情况下,医疗保健专业人员必须在每次手术前解释 LP 的执行方式及其益处和风险。

例如,几年前,我有一名 HIV 患者,表现为 CM 和极高的 ICP (>600 mm H2O) 并伴有严重的头痛和复视。他最初拒绝每日治疗性 LP,但当我们最终做了 LP 并减轻了压力时,他的头痛立即消失了。大约 8 小时后,血压升高并伴有严重的头痛。虽然我们继续使用 AmB 和氟胞嘧啶,但头痛在 2 周内没有消退,CM 的管理仍然需要延长住院时间。因此,我认为这个病例提出了一个非常重要的问题:单次高剂量 LAmB 能否为 ICP 非常高的个体带来益处?

由于台湾的许多 CM 患者很晚才到医疗机构就诊,因此他们中的大多数患者的 ICP 升高。ICP 升高明显增加了前 2 周内观察到的 CM 患者的死亡率,许多患者需要住院治疗,可能需要住院 2-4 周,以管理升高的 ICP。因此,必须考虑治疗 ICP 升高的药物成本和持续住院成本。

AMBITION-cm 研究的结果并未阐明单次高剂量 LAmB 是否会更快地降低 ICP 或导致 ICP 持续降低。如果他们确认使用 LAmB 可以减少对治疗性 LP 的需求,则可以缩短住院时间并显著降低相关费用。

您的想法
您在实践中对 CM 有什么经验,您如何看待单次高剂量 LAmB 适合您本国的治疗环境?通过发表分享您的经验的评论来加入讨论。

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该活动获得了吉利德科学公司、Janssen Products, LP 旗下的 Janssen Therapeutics、默沙东集团以及 ViiV Healthcare 的支持。
Janssen Therapeutics, Division of Janssen Products, LP
Gilead Sciences, Inc.
Merck Sharp & Dohme Corp.
ViiV Healthcare

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